肺曲霉病的内幕

　　曲霉病(aspergillosis)是由曲霉属真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病。曲霉引起的感染性疾病包括浅表感染和深部感染，几乎任何脏器均可发生曲霉感染，肺脏是发生深部曲霉感染的常见部位，侵袭性感染时常播散到脑、皮肤、眼、心脏等脏器。曲霉是条件致病性真菌，对健康人一般不易致病，其导致的感染性疾病通常以感染部位加“曲霉感染”来命名，如“肺曲霉感染”。现在常将“侵袭性曲霉感染”称为“侵袭性曲霉病”，二者意义相同，可以互称。因为“侵袭性”含有曲霉在组织中生长、繁殖，导致组织破坏和炎症反应，并有向其他脏器播散的倾向之意，侵袭性感染是一种严重疾病，常常危及生命。但不宜将“曲霉感染”和“曲霉病”混为一谈，后者既包含曲霉感染，又包含一些非感染性疾病。近年来，临床上对侵袭性曲霉病日益重视，实际上深部曲霉感染并不一定都是侵袭性的，也可有局部组织的非侵袭性感染，但侵袭性和非侵袭性感染如何界定、临床上怎样区分十分困难，目前尚无一致意见。曲霉导致的非感染性疾病主要有曲霉抗原引起的变态反应性疾病、曲霉球和曲霉毒素引起的急性和慢性中毒等。本节重点讨论侵袭性曲霉感染。

 

　　【临床表现】

 

　　(一)肺曲霉病

 

　　大致可分为曲霉引起的过敏性肺部疾病、寄生性肺曲霉病(肺曲霉球)和侵袭性肺曲霉病(IPA)三类。曲霉引起的过敏反应包括支气管哮喘和变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、外源性过敏性肺泡炎等。侵袭性肺曲霉病是曲霉在气道和肺实质侵袭性生长所致，又可分为三种亚型：①急性侵袭性肺曲霉病(AIPA)，或称血管侵袭性(angioinvasive)肺曲霉病;②慢性坏死性肺曲霉病(CNPA)，或称不完全侵袭性(semi-invasive)肺曲霉病;③气道侵袭性曲霉病(airway-invasiveaspergillosis，AIA)。

 

　　1、ABPA

 

　　约1％～2％的哮喘病人有ABPA，15％的哮喘病人和7％～35％的囊性肺纤维化病人对烟曲霉过敏。ABPA是由曲霉引起的一种过敏性疾病，几乎仅由烟曲霉引起，主要表现有反复发作的哮喘症状，胸部影像学检查显示肺部浸润和外周血嗜酸细胞增多，可有发热和咯带有棕色斑点的痰液或咳出痰栓。ABPA病人可经历三个临床阶段：早期激素敏感性哮喘，中期激素依赖性哮喘，晚期肺纤维化、蜂窝肺。早期有效治疗可阻止病情进展。

 

　　X线胸片和胸部CT检查的典型表现为一过性肺部浸润，主要在上肺，可为双侧，常因痰栓阻塞支气管所致，咳出黏液栓后肺部浸润消失。“印戒征”或“轨道征”提示支气管炎症。支气管腔内充满黏液可形成带状阴影和指套状阴影。随着病情的进展可出现近端支气管扩张。

 

　　2、寄生性肺曲霉病(肺曲霉球)

 

　　曲霉球，常常也称为真菌球，绝大多数发生于原有的肺空洞内，偶尔也可见于慢性阻塞的鼻旁窦内，发生于肺空洞者称肺曲霉球，主要由烟曲霉所致。接合菌、镰孢霉等真菌偶尔也可形成与曲霉球极为相似的真菌球，虽然曲霉球仅仅是真菌球中的一种，但由于真菌球主要由曲霉所致，其他真菌非常少见，换言之，绝大多数真菌球都是曲霉球，所以通常所指的真菌球即为曲霉球。在二十世纪五十年代初期，肺曲霉球是肺曲霉病的经典形式。目前肺曲霉球仍然不少见，国外研究发现，慢性空洞性肺疾病的病人中约10％～15％合并发生肺曲霉球。

 

　　肺曲霉球的基础疾病主要有空洞型肺结核、大泡性肺气肿、肺纤维化、结节病或组织胞浆菌病等，甚至在ABPA病人扩张的支气管内亦可形成曲霉球，我国以空洞型肺结核最常见。肺曲霉球通常是曲霉在肺内的良性腐物寄生状态，但可在此基础上发展为侵袭性肺曲霉病或其他类型的曲霉病。

 

　　肺曲霉球病人一般无症状，常因其他肺部疾病或体检X线胸片检查而发现。主要症状是咯血，少数病人发生危及生命的大咯血。有时可伴有发热、咳嗽等曲霉过敏反应症状，需要与继发感染或侵袭性肺曲霉病鉴别。胸部X线检查具有诊断价值，典型表现为：肺部原有空洞内形成球状的固体团快，水样密度，可移动;团快与空洞壁之间有气腔分隔;位于肺外带者，常有胸膜增厚，长期随访胸膜厚度可发生变化。可有抗曲霉抗原的抗体滴度升高。

 

　　侵袭性肺曲霉病伴发的曲霉球常发生于免疫抑制病人中性粒细胞恢复过程中，在侵袭性病灶部位形成空洞和曲霉球而无明显胸膜增厚，可有抗体滴度升高。对于这类曲霉球，胸部CT检查比普通X线胸片更为敏感。为方便叙述，本节将伴发于侵袭性肺曲霉病的曲霉球称为“继发性肺曲霉球”，而将“经典的”曲霉球称为“原发性肺曲霉球”。

 

　　3、侵袭性肺曲霉病

 

　　不同类型的侵袭性肺曲霉病有不同的临床和病理特征，急性侵袭性肺曲霉病曲霉侵入肺组织中、小肺动脉，可导致肺梗塞，病情严重，常有播散，进展迅速。慢性坏死性肺曲霉病以肺组织中形成坏死性肉芽肿为特征，无血管侵袭，不播散到远处脏器，因此也称为不完全侵袭性肺曲霉病，通常进展缓慢(数月至数年)，预后相对较好。气道侵袭性曲霉病较少见，不累及肺实质。

 

　　侵袭性肺曲霉病的临床表现和进展速度与病人的免疫状态密切相关，一般认为，免疫抑制程度严重者，病情进展速度快而炎症反应轻、感染症状可不明显，早期即可发生呼吸衰竭。免疫抑制程度轻者，病情进展相对缓慢而炎症反应较剧烈，可出现较明显的感染中毒症状，呼吸衰竭出现较晚。

 

　　侵袭性肺曲霉病的症状、体征常无特征性，1/3病人可以无症状。早期症状可有咳嗽、发热、胸痛和咯血等，并可出现全身不适、体重减轻等。急性侵袭性肺曲霉病常有气促和低氧血症。侵袭性曲霉病的胸部影像学表现多种多样，部分病人可出现相对特征性表现，可提示诊断，但影像学检查无确诊价值，因为其他感染或非感染性疾病有时也可有类似表现。不同类型侵袭性肺曲霉病的危险因素、影像学表现不同，但诊断原则和治疗方法基本一致。

 

　　(1)急性侵袭性肺曲霉病

 

　　急性侵袭性肺曲霉病的危险因素主要有中性粒细胞减少或中性粒细胞和/或巨噬细胞功能不良、细胞毒药物化疗、长期激素治疗、骨髓或实体器官移植、先天性或获得性免疫缺陷等。部分病人无上述危险因素，但常有基础疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病、慢性肾病、ICU内机械通气、营养不良等;在这部分患者中，以COPD合并长期应用皮质激素治疗者最为常见。还有一部分病人无明确危险因素。

 

　　胸部X线平片可见楔形阴影、斑片状浸润影、孤立性或多发性结节影等，病灶内可形成空洞，胸腔积液少见。某些病人胸部CT检查可发现具一定特征性的改变，且胸部CT异常往往先于X线平片，可早期提示诊断。疾病早期(约1周内)CT可见晕轮征(halosign)，即磨玻璃样环状阴影环绕病灶周围，因病灶周围水肿或出血所致;稍后(1周左右)可出现底边邻近胸膜、尖端朝向肺门的楔形阴影，与肺血栓栓塞症导致的肺梗塞类似。空气新月征(crescentsign)出现较晚(2～3周左右)，表现为原有病灶中出现新月状的低密度透光区，较常见于免疫抑制病人中性粒细胞恢复期，因梗塞灶收缩所致。后期可在病灶内形成曲霉球。值得一提的是，近年来临床上对“晕轮征”现象比较关注，研究表明，根据“晕轮征”的表现早期开始抗真菌治疗可明显提高病人的生存率，但“晕轮征”并非侵袭性肺曲霉病所特有的表现，还可见于接合菌、镰孢霉等真菌感染，以及肺泡细胞癌、卡波西肉瘤、韦格内肉芽肿和肺出血性转移瘤等。甚至有人发现，侵袭性肺念珠菌感染时也可见晕轮征。急性侵袭性肺曲霉病的进展速度快，通常在数天内病灶即可有明显增加，这也是其影像学特征之一。

 

　　实际上，临床所见的病例多无上述典型的影像学表现。我们分析了8例经肺组织标本病理检查和/或培养确诊的病例发现，胸部影像学主要表现为弥漫性的不规则浸润影、多发性结节影或孤立性球形(或半球形)病灶，病变进展较快，半数以上出现圆形空洞，空洞内无液平;仅2例出现了晕轮征，1例出现新月征。

 

　　(2)慢性坏死性肺曲霉病

 

　　慢性坏死性肺曲霉病常见于中、老年人，主要症状有咳嗽、咯痰、咯血和体重减退等，病情相对较轻，常在数月至数年内缓慢进展。病人的基础免疫状况也相对好于急性侵袭性肺曲霉病病人，危险因素包括：①慢性肺部疾病：如COPD、支气管哮喘、囊性肺纤维化、肺结核、肺部分切除术后、结节病、尘肺等;②全身性疾病：如糖尿病、类风性关节炎、营养不良等疾病以及长期小剂量糖皮质激素治疗的病人。

 

　　胸部影像学检查可见单侧或双侧肺浸润性病变或结节影，边界常不规则，多发于上叶和下叶背段，伴或不伴有空洞，有空洞者50％出现曲霉球，常有邻近的胸膜增厚。

 

　　(3)气道侵袭性肺曲霉病主要见于中性粒细胞减少症和AIDS病人。

 

　　临床和影像学可表现为：①急性气管-支气管炎：X线多数正常，偶有肺纹理增多;②细支气管炎：HRCT表现为小叶中心性结节和“树-芽”(tree-in-bud)征;③支气管肺炎：肺外周细支气管分布区小片实变影;④阻塞性支气管肺曲霉病：曲霉在管腔内呈团快状生长，CT表现类似ABPA，好发于下叶，可有两侧支气管扩张、大量黏液嵌塞，支气管阻塞后可致肺不张。

 

　　(二)肺外曲霉感染

 

　　肺外脏器和组织的曲霉感染可为原发感染，也可因侵袭性曲霉病血行播散或邻近脏器感染直接蔓延而造成继发感染。除肺脏外，副鼻窦、中枢神经系统、骨骼、皮肤、心脏、眼等部位也较常发生曲霉感染。事实上，在侵袭性曲霉病时，可血行播散到任何器官和组织，包括甲状腺、肾脏、肝脏、脾脏、胃肠道等，常常多个脏器同时受累。

 

　　1、鼻窦曲霉感染

 

　　(1)急性侵袭性曲霉性鼻窦炎

 

　　可伴发于肺部感染或单独存在，多见于中性粒细胞减少症病人，实体器官移植病人中本病并不十分少见，其实际发病率可能被低估。主要症状有发热、眼眶肿胀、面神经痛和鼻充血。病变进一步进展可突破副鼻窦，侵袭并破坏眼眶和脑组织。CT比常规X线检查更敏感，表现为副鼻窦高密度影，有时伴有骨质破坏或邻近组织受侵袭。

 

　　(2)慢性侵袭性鼻窦曲霉病

 

　　常有慢性副鼻窦炎的表现，可伴有头痛、嗅觉丧失和复视。病情进展缓慢，常反复复发。筛窦的慢性曲霉感染可侵蚀骨骼影响眼眶和海绵窦，多见于全身激素治疗、HIV感染和糖尿病病人。

 

　　(3)原发性鼻旁窦肉芽肿

 

　　多见于免疫功能相对正常的病人，主要为黄曲霉所致，病变较局限，侵袭鼻旁窦可形成非干酪性肉芽肿，局部症状较严重，也可蔓延到眼眶、硬脑膜和脑组织。

 

　　(4)过敏性曲霉性副鼻窦炎

 

　　可表现为慢性顽固性的副鼻窦炎和鼻息肉(没有侵入骨质)，哮喘，湿疹或过敏性鼻炎，IgE水平升高，曲霉菌分离率增加，但CT扫描无侵袭性疾病的表现。

 

　　2、中枢神经系统曲霉感染

 

　　中枢神经系统也是侵袭性曲霉病的常见感染部位之一。常因肺部和其他部位侵袭性曲霉感染后血行播散所致，副鼻窦感染也可直接蔓延到颅内，偶尔脑外科手术后可发生颅内曲霉感染。症状、体征常较隐匿，不易发现，可有头痛、发热、癫痫发作等表现，偶可发生脑出血。头颅CT或MRI检查可见颅内单发或多发性占位性病变，病灶中心易出现空洞。

 

　　3、眼曲霉感染曲霉是导致创伤后角膜炎的常见病原菌。全身播散性感染时或眼外科手术后可发生眼内炎，眶周感染常常是副鼻窦感染侵袭的结果。

 

　　4、骨曲霉感染

 

　　骨曲霉感染少见，至上世纪末期，国际上仅报道70多例。其他部位侵袭性感染血行播散可致骨曲霉感染，常见于免疫抑制病人。副鼻窦和体表曲霉感染可直接蔓延到邻近的骨骼，开放性创伤或骨骼外科手术后也可引起骨曲霉感染。南京军区总医院曾收治1例椎体曲霉感染的中年女性病人，经手术标本的病理检查和培养确诊。该病人无免疫抑制，无其他部位的曲霉感染，无特殊接触史，亦无外科手术史和创伤史，其感染途径与机制尚不清楚。

 

　　5、皮肤曲霉病

 

　　皮肤和软组织的曲霉病可以是播散性感染的皮肤表现，也可以是原发性皮肤感染，多见于免疫抑制病人，或发生于术后或创伤后伤口感染、烧伤感染。常见为焦痂样皮肤损害，也可形成溃疡、皮下肉芽肿或脓肿等病变。中性粒细胞减少症病人可发生坏疽性深脓疱病。黄曲霉引起皮肤损害比烟曲霉更常见，黑曲霉可能与外耳炎有关。

 

　　6、心脏和血管曲霉感染

 

　　已有报道，曲霉可导致心内膜炎、心肌炎、心包炎、纵隔炎、脓毒性血栓性静脉炎和主动脉移植物感染等。大多数发生于实体器官移植病人，但也可发生于免疫功能正常者。临床表现通常较隐匿，病死率较高，生前不易被发现，往往通过尸检才能明确诊断。

 

　　曲霉性心内膜炎、心包炎和心肌炎主要因其他部位的侵袭性感染血行播散所致，曲霉性心内膜炎也可见于心脏外科手术、心脏介入手术后，偶尔可复发。脓毒性血栓性静脉炎见于中性粒细胞减少病人，与长期留置中心静脉导管有关，组织学检查可发现曲霉侵袭静脉壁。主动脉移植物曲霉感染少见，据报道，约半数病人伴有骨骼受累。

 

　　(7)消化系统感染

 

　　胃肠道直接接种导致的曲霉感染罕见，主要因血行播散所致。尸检发现，约半数的全身播散性感染病人有胃肠道感染，食管最常受累，可有肠道溃疡并易致出血或穿孔。1/3的病人播散到肝脏和(或)脾脏，可引起腹痛、黄疸和肝区触痛，但多数病人可无症状。CT扫描可见肝内多发性小透光区。

 

　　【实验室检查】

 

　　(一)病原学检查

 

　　1.涂片镜检

 

　　取痰液、气道抽吸物、支气管肺泡灌洗液或经纤支镜刷检标本、脓液、粪便、尿液、痂皮等标本置载玻片上，加1滴10％～20％氢氧化钾溶液，加盖玻片。镜下可见分隔菌丝、分生孢子，有时可见分生孢子梗、顶囊和小梗。有性期曲霉感染可见闭壳囊和子囊孢子。直接显微镜检查的优点是简便、快速，缺点是阳性率较低。

 

　　2.培养

 

　　用于培养的标本可有痰液、气管抽吸物，经纤支镜刷检、支气管灌洗或支气管肺泡灌洗液、脓液、胸水以及病变组织等。各种标本接种后置室温至37℃培养，多数曲霉生长快，48h

 

　　即可有较多菌丝和分生孢子头出现。经皮肺穿刺活检或其他方法获取的较大块的组织标本应在无菌操作下剪碎或匀浆，以提高培养的阳性率。

 

　　来源于正常无菌部位(如脑脊液、胸腹水、心包积液、深部组织穿刺抽吸液)的标本培养阳性结合临床表现可以确诊曲霉感染，并且能区分菌种。区分曲霉菌种对指导治疗有一定意义，常见曲霉通常对二性霉素B、新型唑类和棘白球素类抗真菌药物敏感，但土曲霉对二性霉素B的敏感性差。一般认为，血液、骨髓培养极少生长曲霉，若培养阳性可能是污染菌，不能作为诊断依据。

 

　　痰液、鼻腔分泌物、气道抽吸物或支气管肺泡灌洗液、尿液等非无菌标本培养阳性，不能作为确诊依据，可能为感染，也可能是曲霉定植。免疫抑制宿主反复培养出同种曲霉应警惕侵袭性感染的可能。经纤支镜获取的标本，包括刷检、支气管肺泡灌洗或抽吸物标本涂片、培养的敏感性、特异性均不高。

 

　　曲霉的药敏试验尚未普遍开展，药敏试验方法、敏感性的折点等仍在研究中，目前的临床应用价值不大。

 

　　(二)组织病理学检查

 

　　组织病理学检查对侵袭性曲霉病的诊断与分型有重要意义，是深部真菌感染诊断的“金标准”，包括经纤维支气管镜肺活检、经胸壁皮肤肺穿刺活检或开胸肺活检。但由于需要经侵入性手段来获取标本，病情严重者其临床应用受到一定限制。常规的HE染色可较好地显示曲霉菌丝、菌丝分隔和分生孢子头，但容易漏诊。最好作PAS染色或嗜银染色，可以更清楚地显示真菌细胞。但组织病理学检查不能区分曲霉菌种。

 

　　组织切片中的曲霉菌丝、孢子，HE染色呈蓝灰略带红色，PAS呈红色，银染呈黑色或棕色。病变中有时可见曲霉分生孢子头。曲霉菌丝长短不一，但直径较均一，约3～5μm，明显分隔，分支约呈45°，排列成放射状和珊瑚状。菌丝横切面很象孢子，但孢子多密集成群，直径略小于菌丝。曲霉菌丝主要应与念珠菌、毛霉菌丝鉴别。念珠菌菌丝较细，常有假菌丝，分支不规则;毛霉菌丝较粗，是曲霉的2～3倍且直径不均一，不分隔，直角分支。

 

　　(三)曲霉菌素皮肤试验曲霉菌素皮肤试验是诊断ABPA的依据之一，但对诊断侵袭性曲霉病无价值。

 

　　(四)血清学实验

 

　　血清抗体检测对ABPA的诊断、指导糖皮质激素治疗和病情随访均有帮助，也有助于判断肺曲霉球病人是否伴有对曲霉的过敏反应和慢性曲霉感染。对诊断侵袭性曲霉病基本无价值，这是因为抗体的产生较迟，不能早期诊断，而且免疫抑制病人的抗原递呈功能和淋巴细胞功能受损，即使存在严重的曲霉感染也可能不能有效地产生抗体，或产生的抗体滴度很低，难以检测出;另外抗体检测因交叉反应也有一定的假阳性率。