库欣综合征药物治疗

　　库欣综合征是因为内源性皮质醇增多引起的以向心性肥胖､高血压､低血钾､骨质疏松等为临床表现的一种综合征。病因可为垂体肿瘤或者异位神经内分泌肿瘤分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激肾上腺分泌皮质醇，也可因肾上腺肿瘤或者增生自主分泌皮质醇过多所引起，前者称为ACTH依赖性库欣综合征，后者称为ACTH非依赖性库欣综合征。首选治疗为手术治疗，但在临床实践中，ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断上存在难度，部分患者无法进行手术治疗，而接受手术的患者其治疗缓解率为80％~90％，为了缓解高皮质醇血症对身体的损害，药物治疗作为二线治疗，也是必不可少的治疗手段，适用于短期内无法手术或不能耐受手术､复发性库欣和难治性库欣;本文对目前临床上应用的相关药物治疗及其研究进展进行介绍。

 

　　鉴于库欣综合征是一种疑难疾病，相关药物种类不多，虽然有些药物使用已久，但因疗效肯定仍然继续使用，而近年来研发的治疗库欣综合征的新药还需要更多的临床验证。治疗高皮质醇血症的药物通常按照作用部位分为3类:(1)特异性作用于垂体腺瘤抑制ACTH分泌;(2)作用于肾上腺肿瘤抑制皮质醇合成的药物;(3)作用于外周靶器官糖皮质激素受体的拮抗剂如米非司酮，通过阻断皮质醇的外周作用缓解高皮质醇血症的临床表现。

 

　　1作用于垂体抑制ACTH分泌的药物

 

　　1.1生长抑素受体激动剂(somatostatinreceptoragonist)

 

　　生长抑素受体激动剂也称生长抑素类似物。研究发现，库欣病的垂体ACTH腺瘤中表达丰富的生长抑素受体(somatostatinreceptor，sstr)，尤其是sstr5。而在人工合成的生长抑素类似物中，奥曲肽主要与sstr2结合，故对库欣病治疗作用有限。帕瑞肽(pasireotide)不仅能与多种生长抑素受体亚型结合(sstr1､2､3和5)，其在sstr1､sstr3和sstr5的功能活性(基于EC50值)分别是奥曲肽的30､11和158倍。体外试验中它还能通过sstr5来抑制CRH刺激ACTH分泌的作用。目前帕瑞肽是惟一通过了Ⅲ期临床试验验证其对库欣病治疗效果的生长抑素类似物。一项为期6个月的多中心随机双盲的Ⅲ期临床试验――SOM230B2305纳入了162例库欣病患者，随机分配进入帕瑞肽600μg组或900μg组，治疗2个月后患者的尿游离皮质醇(UFC)平均下降了50％并保持稳定直至试验结束。其中600μg组中25.6％的患者和900μg组26.3％的患者UFC恢复正常。治疗过程中最常见的不良反应为血糖升高，72.8％患者出现与高血糖相关的不良反应，其次为胃肠道反应如腹泻(58％)､恶心(52％)等，30％患者出现胆囊结石。2012年4月25日和2012年12月14日，Signifor(帕瑞肽)分别获欧洲药品管理署(EMA)和美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗不能通过手术治疗的库欣病。

 

　　此外，还有报道提示生长抑素类似物可以用于治疗异位分泌ACTH的神经内分泌肿瘤，尤其是生长抑素受体显像结果为阳性的患者。

 

　　1.2多巴胺受体激动剂

 

　　垂体ACTH腺瘤表面也可以表达丰富的多巴胺受体2(D2)，多巴胺受体激动剂卡麦角林常用于治疗泌乳素(PRL)瘤，但如果对库欣病患者应用溴隐亭或者卡麦角林也可使ACTH水平下降。对20例库欣病患者应用卡麦角林1~3mg/周后，60％的患者UFC出现明显下降，其中40％的患者UFC降至正常，对该药的反应程度与D2受体的表达相关。对于异位ACTH综合征，有报道D2受体激动剂也有良好的治疗效果，如对3例异位ACTH综合征术后未缓解的患者，应用卡麦角林每周3.5mg，3个月后2例患者的UFC完全正常，但其中1例出现逸脱现象。

 

　　鉴于sstr和D2在神经内分泌肿瘤上均有丰富的表达，联合应用生长抑素类似物和D2激动剂从理论上讲可以提高治疗效果，体外研究显示对于生长激素瘤，与单用sstr激动剂或D2激动剂相比，BIM-23A760(sstr和D2联合激动剂)显示出更好的效果。

 

　　1.3PPARγ激动剂

 

　　2002年研究首次证实过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)不仅在肝脏､脂肪组织中表达，在下丘脑､垂体和肾上腺组织中也有较多表达，此外，在垂体ACTH腺瘤组织中也有较多表达。体外试验中证实高浓度的PPARγ受体激动剂如罗格列酮[150mg/(kg・d)]可以抑制体外培养的小鼠AtT20瘤细胞的增生，在种植肿瘤的小鼠中，75％不出现高皮质醇血症，同时也使ACTH水平下降75％，皮质醇水平下降96％。Ambrosi等对14例库欣病患者(18~68岁)应用罗格列酮8mg/d，治疗30~60d后，6例患者的ACTH水平和血皮质醇水平均下降，而UFC水平恢复正常[(1238±211)对(154±40)nmol/24h，P=0.03]，但8例患者并未出现疗效。免疫组化显示在对罗格列酮有反应和无反应的患者垂体腺瘤组织中PPARγ的表达均为50％左右，并无差别。这种体内和体外研究结果的差异限制了PPARγ激动剂的进一步应用，故未被广泛使用。

 

　　1.4赛庚啶(cyproheptadine)

 

　　赛庚啶是一种血清素受体拮抗剂，每日剂量24mg，可以有效抑制库欣病患者ACTH和皮质醇的分泌。这种作用可以持续数月并可以在停药后逆转，但之后的研究均未显示出类似的疗效，故此药对于治疗库欣病患者的疗效尚有争议。

 

　　1.5丙戊酸钠(valproicacid)

 

　　丙戊酸钠是一种γ氨基丁酸(GABA)再摄取抑制剂，体外试验中可通过增加GABA来抑制CRH的分泌。然而它对于库欣病患者的疗效并不好，但有数篇报道提示丙戊酸钠对于Nelson综合征患者和垂体大腺瘤患者有效，可以降低ACTH的分泌和减少肿瘤的体积，但与抑制CRH分泌并不相关，因为后两者为垂体源性ACTH依赖性库欣病，其CRH是受抑制的，推测可能与丙戊酸钠对肿瘤的直接抑制作用相关。

 

　　2作用于肾上腺抑制皮质醇分泌的药物

 

　　2.1咪唑类衍生物

 

　　咪唑类衍生物如酮康唑､氟康唑，能抑制鼠肾上腺皮质细胞中依赖细胞色素P450的酶如17α羟化酶､11β羟化酶和胆固醇侧链裂解酶。酮康唑和氟康唑在临床中常用于真菌感染，但若应用酮康唑200~600mg/d，会成为性腺和肾上腺类固醇合成的抑制剂。有报道提示酮康唑对于库欣综合征患者的长期治疗可以带来持续的UFC水平下降､高皮质醇血症的临床症状改善。与酮康唑一样，氟康唑也是抗真菌的咪唑类衍生物，200~400mg/d的剂量对肾上腺皮质癌病例也能有效抑制皮质醇分泌。然而在体外培养的小鼠肾上腺皮质癌细胞株中，氟康唑的效果不如酮康唑。这类药物可以用于严重高皮质醇血症患者下一步治疗如经蝶手术的首选术前准备，严重高皮质醇血症的患者如转移性肾上腺皮质癌或异位ACTH综合征患者需要剂量更大，可达1200mg/d。在应用酮康唑时，需要调整剂量使皮质醇水平维持在正常范围，避免出现肾上腺皮质功能不全。该药的毒性不良反应呈剂量依赖性，最常见的不良反应是恶心､呕吐､腹痛和瘙痒，也可能出现肝毒性，治疗期间需要经常监测肝功能，当转氨酶升高超过正常上限3倍以上应该考虑停药。理论上对各种类型的库欣综合征的疗效相似，但早期的报道提示酮康唑对ACTH非依赖性库欣综合征患者的疗效持续时间更长。

 

　　2.2氨基导眠能(aminoglutethimide)

 

　　氨基导眠能可通过抑制胆固醇侧链裂解酶从而阻碍胆固醇向孕烯醇酮转换，因此，皮质醇､醛固酮和雄激素的合成都被抑制。用量为500~2000mg/d，用药后可观察到皮质醇水平的逐渐下降，最终可能需要糖皮质激素替代治疗。对于ACTH依赖性库欣综合征患者，氨基导眠能可能一过性地抑制皮质醇的合成，但这种作用往往会被ACTH的刺激而逆转。在一个大系列有关库欣综合征的研究中，氨基导眠能治疗后，21例肾上腺皮质癌患者的缓解率为62％;5例肾上腺腺瘤患者缓解率为100％;33例库欣病患者缓解率为42％。氨基导眠能的不良反应包括胃肠道反应如厌食､恶心､呕吐和神经系统症状如乏力､嗜睡和视物模糊，在服药后的10d内皮疹较为常见，但继续用药后会逐渐消退。由于氨基导眠能作用在类固醇合成的最初几个步骤，故对于可能同时分泌多种激素如皮质醇､醛固酮和雄激素的肾上腺皮质癌较为有效。遗憾的是自2007年开始制造商停止生产这类药物，故国内外均不再使用。

 

　　2.3甲吡酮(metyrapone)

 

　　甲吡酮又称美替拉酮，是一种11β羟化酶抑制剂，甲吡酮最初用于库欣综合征的鉴别诊断，后来也用于高皮质醇血症的治疗。剂量4.5g/d，抑制作用出现于数小时内，维持剂量为500~2000mg/d。早期的报道提示对13例库欣病患者应用甲吡酮治疗21个月后，患者的临床症状有明显改善。个别情况下可以用于转移性肾上腺皮质癌和无法手术的异位ACTH综合征患者。其不良反应为恶心､呕吐和眩晕，可能与皮质醇水平的突然下降有关。对于库欣病患者存在特殊的不良反应为痤疮和多毛，原因为阻滞了类固醇激素的合成导致ACTH水平升高，从而刺激雄激素旁路合成增多。对于库欣病患者，因为抑制了11β羟化酶活性，会导致11去氧皮质酮水平升高，引起高血压和低血钾。

 

　　2.4米托坦(mitotane)

 

　　米托坦又称为o,p-DDD，在口服细胞毒药物中，米托坦是应用历史最长的一种药物，在人体和动物实验中均被证实能够选择性抑制肾上腺皮质激素合成。它通过P450介导的羟化和共价结合于特异性的生物亲核制剂(bionucleophiles)而转化成酰基氯，也可通过过氧化产生游离的自由基参与脂质过氧化的氧化损伤。在不同的物种，米托坦的活性不同，对于狗效果最强，而人类效果中等。

 

　　米托坦通常用于功能性和无功能性肾上腺皮质癌的治疗，但在小剂量时也可通过抑制肾上腺皮质激素合成用于治疗库欣病。此外文献报道米托坦与放射治疗联合应用可使80％的库欣病患者得到临床和生化上的缓解。它的不良反应为剂量依赖性的，通常最大剂量为6g/d，部分肾上腺皮质癌的患者可以在短时间内耐受更高的剂量。这种药物的吸收和转运均依赖脂蛋白，故最好与含脂食物一同使用。通过测定UFC来进行疗效监测，治疗过程中因为米托坦会增加皮质醇与CBG的结合，故血清皮质醇会升高。小剂量使用(2~4g/d)时，米托坦很少影响醛固酮的合成;而大剂量使用时可能需要9α氟氢可的松的替代治疗。早期不良反应包括厌食､恶心､嗜睡，不良反应可停药数天而逆转，再次使用药物可以从小剂量开始。罕见的不良反应为斑丘疹和剥脱性皮炎，如果出现肝毒性需要停药，因为存在潜在的致畸性，用药期间必须避孕。

 

　　2.5依托咪酯(etomidate)

 

　　依托咪酯作为一种肌松麻醉药，依托咪酯可引起急性肾上腺皮质功能不全而增加重症患者的死亡率。对于健康人，依托咪酯可以剂量依赖性阻断外源性ACTH对皮质醇合成的刺激作用，提示其可抑制11β羟化酶活性，从而降低血皮质醇和醛固酮浓度，但可增加血ACTH水平､11去氧皮质醇和去氧皮质酮水平。1例异位ACTH综合征重症库欣综合征患者，持续静脉输注依托咪酯可有效抑制皮质醇合成长达8周。1例重症库欣综合征的儿童，静脉注射依托咪酯(3.0mg/h)在24h内将血清皮质醇从1250nmol/L降至250nmol/L，联合应用依托咪酯和氢化可的松来维持稳定的皮质醇水平长达12d。总体来讲，依托咪酯仅适用于有并发症的重症患者在进行下一步治疗前短期使用。

 

　　2.6曲洛司坦(trilostane)

 

　　曲洛司坦是胆固醇合成酶3-β羟类固醇脱氢酶的竞争性抑制剂，它阻断孕烯醇酮向孕酮的转化，最终减少皮质醇､醛固酮和雄烯二酮的合成。7例库欣病患者应用曲洛司坦可降低类固醇水平，血清皮质醇和17羟类固醇可降低50％，UFC可降低70％，但脱氢表雄酮水平升高，同时患者的血压､血糖也得到改善。但另一项研究提示5例患者接受曲洛司坦治疗(1440mg/d)后皮质醇水平并未下降。故其治疗效果尚存在争议。

 

　　3糖皮质激素受体拮抗剂

 

　　目前惟一的一种糖皮质激素受体拮抗剂为米非司酮(mifepristone)，它是一种孕酮受体和Ⅱ型糖皮质激素受体拮抗剂，对糖皮质激素的亲和力是地塞米松的3倍，是内源性皮质醇的10倍。较多研究证实了米非司酮在慢性和复发性库欣病中的疗效，同时也被用于异位ACTH综合征和分泌皮质醇的肾上腺皮质癌的姑息性治疗。米非司酮与蛋白高度结合，多次给药平均半衰期为85h，停药后约需2周才能从循环中清除。推荐的最大剂量为1200mg/d，但对于重度肾功能不全的患者(肌酐清除率<30mL/min)或者轻中度肝功能不全的患者，最大剂量为600mg/d。SEISMIC试验在50例库欣综合征患者(43例库欣病，4例异位ACTH综合征，3例肾上腺皮质癌)中评价了米非司酮的有效性和安全性。患者的临床症状改善率为87％(P<0.0001<span="">)。与基线相比，体重下降了5.7％(P<0.001<span="">)，超过50％的受试者体重较基线时下降≥5％;60％伴随血糖异常的患者其口服糖耐量试验中葡萄糖曲线下面积下降≥25％，糖化血红蛋白从基线时的7.43％降至6.29％(P<0.001<span="">)，38％伴有高血压的患者平均舒张压下降≥5mmHg(1mmHg=0.133kPa)(P<0.05<span="">)。

 

　　2012年2月17日，美国食品药品管理局(FDA)已经批准Korlym(米非司酮)用于治疗合并2型糖尿病或葡萄糖不耐受，以及不适合做手术或手术治疗无效的成人内源性库欣综合征患者，其常规剂量为300mg，每日随餐服用1片，根据临床应答与耐受性，剂量可从每日一次300mg增加至最大剂量每日1200mg，肾损伤与轻中度肝损伤患者每日一次剂量不超过600mg。

 

　　除了上述药物以外，也有维甲酸成功治疗库欣病､替莫唑胺可缓解难治性库欣病垂体侵袭性大腺瘤的报道，但均为个案报道，故未在本文中进行综述。综上所述，在抑制ACTH分泌的药物中，sstr激动剂､D2激动剂均可得到不错的疗效，而PPARγ激动剂､赛庚啶和丙戊酸钠因疗效的不一致性，未被广泛使用。抑制皮质醇合成的药物疗效肯定且常用的为酮康唑和甲吡酮;米托坦因不良反应较多仅被批准用于肾上腺皮质癌患者;依托咪酯作为惟一的静脉注射药物可用于重症库欣的抢救治疗。米非司酮作为惟一的糖皮质激素受体拮抗剂，疗效持久且肯定，但缺乏监测指标，主要根据临床症状来评价疗效。各种药物的作用特点总结于表2，临床上应该根据患者情况选择合适的药物，进行个体化的治疗。