自身免疫性溶血性贫血

　　自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanaemia，AIHA)是由于患者免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和(或)补体吸附于红细胞表面，导致红细胞破坏增速而引起的溶血性贫血。

 

　　异常抗体产生的原因现在仍不清楚，贫血可能是由于有活力的自身抗体(80％～90％)，无活力抗体或结合抗体引起。这种贫血可分为原发性(特发性)免疫性溶血及继发性两大类，后者包括淋巴瘤、白血病、结缔组织病、某些传染病、慢性感染性疾病以及药源性因素。

 

　　在许多病例，最初视为原发性，以后发现是由潜在性疾病引起。患者直接或间接抗人球蛋白抗体((Coombs)试验阳性，其抗体可能是抗红细胞IgM和IgG。支原体肺炎和传染性原核细胞增多症可引起冷凝集抗体。糖皮质激素治疗有效，用泼尼松1mg/kg/d，如伴有血小板减少症血小板亦可被纠正。

 

　　一、流行病学

 

　　20世纪60年代，美国学者报道AIHA的人群年发病率为1.25/10万;瑞典为2.0/10万。AIHA可发生于任何年龄，但多数患者年龄超过40岁，发病年龄高峰在70～80岁。女性多于男性。种族间无显著差别。家庭聚集性不明显，个别报道1家几个AIHA患者，但其皆继发于其他自身免疫性疾病或淋巴细胞增殖性疾病。

 

　　我国上海、天津、北京等地曾发表过AIHA病例构成比资料，未见人群发病率报道。本病可发生于任何年龄，以成人多见女性稍多于男性。原发者约占45％。

 

　　二、病因

 

　　本病可为原发性，也可继发于结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病)、造血系统肿瘤(慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、感染(支原体肺炎、传染性单核细胞增多症)、药物(左旋或甲基多巴等)、溃疡性结肠炎等。患者红细胞通常认为是正常的，但其表面长吸附有不完全抗体―Igg和(或)。被致敏的红细胞并不在血管内溶血，而在单核-巨噬细胞系统内为巨噬细胞所破坏，也可能仅一部分膜被拖住消化。

 

　　由于膜的不断丧失，终至成为球形细胞，在脾索内被阻留而吞噬。如果膜上同时存在IgG和可加速致敏红细胞被脾破坏。巨噬细胞对致敏细胞的破坏决定于“附着”及“摄入”两种作用。受体与“附着”有关而“摄入”则依赖于IgG-Fc受体。两种受体有相互协同作用。如果单独附着，溶血并不严重，因为未能进一步被摄入，不致造成吞噬。吸附的红细胞多在肝内被阻留破坏，是由于肝内血流丰富，具有更多的吞噬细胞。

 

　　三、发病机制

 

　　AIHA发病机制主要包括抗自身红细胞抗体产生及溶血的发生。

 

　　1、抗体产生

 

　　（1）抗原变异

 

　　（2）抗体产生异常

 

　　（3）交叉免疫

 

　　2、溶血发生

 

　　（1）血管外溶血：自身血细胞抗体（主要是温型抗体）与红细胞（有时包括白细胞和血小板）结合，使抗体的Fc端构型发生变化，并同时激活少量补体使红细胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，构型发生变化的Fc端及C3b/C4b分别与单核巨噬细胞上的Fc受体及C3b/C4b受体结合，最后导致红细胞被单核巨噬细胞吞噬、溶解、破坏；当破坏的红细胞量超过骨髓产生的红细胞量时，机体就发生贫血；当单核巨噬细胞释放出较多破坏红细胞的代谢产物～间接胆红素时，就会引起胆红素代谢紊乱，发生高胆红素血症（黄疸，血清间接胆红素增高，尿胆原或尿胆素增高，胆结石或胆囊炎，严重时甚至可发生“核黄疸”等）;当此型溶血反复、长期发生时，单核巨噬细胞系统就会反应性增殖，出现肝、脾大。

 

　　（2）血管内溶血：某些自身红细胞抗体（主要为冷型抗体）在血管内与红细胞结合，引起红细胞凝集并同时结合、激活补体；补体直接破坏红细胞，进而引起血管内溶血。当溶血超过骨髓的代偿能力时，机体就会发生贫血。血管内溶血同时导致高游离血红蛋白血症：血浆游离血红蛋白（FHb）升高、结合珠蛋白（HP）降低、高铁血红素白蛋白升高、高铁血红素结合蛋白降低、高铁血红素结合珠蛋白-高铁血红素结合物增高。增多的FHb超过HP的结合能力时就会发生血红蛋白尿、含铁血黄素尿，出现尿潜血试验阳性和尿Rous试验阳性。

 

　　反复发生血红蛋白尿还会引起机体缺铁、缺锌，并进一步加重贫血。被HP结合的FHb要在单核巨噬细胞内代谢分解，故也有可能引起黄疸和肝脾大。在血管内被抗体凝集的红细胞还会影响末梢循环，使皮肤出现雷诺现象等。自身红细胞抗体的种类及滴度影响血管内溶血的程度。当冷抗体为冷凝集素时，多数激活全补体而导致血管内溶血，仅少数致敏红细胞不激活补体。当冷抗体为D-L（Do-nath-Landsteiner）抗体时，极易在低温下固定补体，37℃时激活全补体，发生较严重的血管内溶血。当然，对于同一种抗体来说，一般滴度高者溶血就重。

 

　　四、临床表现

 

　　该病临床表现多样化，轻重不一。一般起病缓慢，常表现为全身虚弱、头昏，以发热和溶血起病者较少见。急性型多见于小儿，但有时也见于成人，往往有病毒感染史。起病急骤，寒战、高热、腰痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克，神经系统表现有头痛、烦躁以至昏迷。

 

　　皮肤黏膜苍白及黄疸可见于1/3患者，半数以上患者有轻度至中度脾大，1/3患者有中度肝大，个别病例可有淋巴结肿大。一些较少见的临床表现有：呼吸困难、胃肠道不适、酱油色尿、心绞痛、心衰、水肿等。

 

　　五、临床分型

 

　　根据抗体作用于红细胞所需温度不同，可分为温抗体型、冷抗体型和温冷抗体混合型3种。

 

　　（1）温抗体型AIHA：温抗体一般在37℃时最活跃，主要是IgG，少数为IgM。按病因可分为特发性和继发性2种。继发性的原因包括恶性肿瘤、结缔组织疾病、病毒感染、低丙种球蛋白血症、溃疡性结肠炎、Rh阴性妇女妊娠Rh阳性胎儿、妊高征、卵巢皮样囊肿等。

 

　　（2）冷抗体型AIHA：冷抗体在20℃时作用最活跃，主要是IgM，凝集素性IgM多见于冷凝集素综合征，可直接在血循环发生红细胞凝集反应。冷凝集素综合征可继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症，阵发性冷性血红蛋白尿可继发于病毒或梅毒感染。

 

　　（3）温冷抗体混合型AIHA:温抗体和冷抗体同时存在。

 

　　六、诊断：

 

　　根据贫血、网织红细胞增多、直接抗人球蛋白试验阳性等表现，该病诊断并不困难。但应寻找引起本病的原发病。

 

　　实验室检查：

 

　　AIHA的实验室检查常循此顺序进行：

 

　　确定是否贫血→是否溶血性贫血→是否AIHA→是原发性抑或继发性。主要检查包括一般检查和特殊检查2类。

 

　　1、一般检查

 

　　AIHA的一般检查主要用于确定被检查者是否贫血、是否溶血、有无自身免疫迹象或其他原发病。若被检查者是患AIHA，常有如下发现：

 

　　（1）血象：贫血或伴有血小板、白细胞数下降，网织红细胞计数升高（再障危象时可显著减低）。

 

　　（2）骨髓象：多呈增生性贫血（红系以中幼红为主）骨髓象；再障危象时可呈再生障碍性贫血的骨髓改变。

 

　　（3）血浆或血清：高血红蛋白血症和（或）高胆红素血症。

 

　　（4）尿：高尿胆原或高游离Hb或高含铁血黄素。

 

　　（5）免疫指标：丙种球蛋白量可升高，C3水平可下降，可出现抗“O”、血沉、类风湿因子、抗核抗体、抗DNA抗体等指标的异常。

 

　　（6）其他：包括心肺肝肾功能等检查，不同原发病可能在不同脏器有不同表现。

 

　　2、特异检查

 

　　特异检查用于确定被检查者是否有自身红细胞抗体、何类型抗体、抗体滴度多少，常做的特异检查有以下几种：

 

　　（1）直接Coombs试验

 

　　（2）间接Coombs试验

 

　　（3）冷凝集素试验

 

　　（4）当-兰试验

 

　　（5）酶处理RBC凝集试验

 

　　（6）自身红细胞抗体血型抗原特异性鉴定

 

　　除上述试验外，尚有采用125I-葡萄球菌蛋白A、放射免疫和酶联免疫等测定抗体更敏感的实验方法。这些方法目前还不普及，但对减少所谓“Coombs试验阴性的AIHA”起重要作用。

 

　　其他辅助检查：根据病情临床表现、症状、体征选择做B超、心电图等检查。

 

　　七、治疗：

 

　　1、病因治疗积极寻找原发病因，治疗原发病。

 

　　2、糖皮质激素为治疗本病的首选要物。其作用机制为抑制淋巴细胞产生自身红细胞抗体，降低抗体与红细胞的亲和力，抑制巨噬细胞清除被附抗体红细胞的作用。妊娠期与非妊娠期同样有效。多数学者认为孕早期最好不用，妊娠中期慎用，妊娠最后3个月对胎儿影响较小。开始剂量要足，减量不宜太快，维持时间要长。以泼尼松为例，用量为1～1.5mg/(kg?d)，分3～4次口服，临床症状先缓解，约1周后红细胞迅速上升。如治疗3周无效，需及时更换其他治疗方法。

 

　　如果有效，溶血停止，红细胞恢复正常后，逐渐缓慢减少剂量。每天服量每周减少10～15mg，待每天量达30mg后，每周或每2周再减少天服量5mg，至每天量15mg后，每2周减少天服量2.5mg。小剂量激素(5～10mg/d)至少维持3～6个月。82％的患者可获得早期全部或部分缓解，但仅有13％～16％的患者可获得停用激素后长期缓解。如果每天至少用泼尼松15mg才能维持血象缓解，应考虑改用其他疗法。

 

　　3、脾切除脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所。脾切除后即使红细胞仍被致敏，但抗体对红细胞的生命期影响却大为减小。有人统计316例脾切除患者，术后有效率达60％。文献中介绍间接抗人球蛋白试验阴性或抗体IgG者，脾切除效果可能更好。妊娠期间行脾切除以妊娠中期手术较好。术后复发的病例应用激素仍有效。

 

　　4、免疫抑制剂妊娠期间此类药物不宜应用，但分娩之后可以应用。常用药物有：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等。主要用于：激素治疗和脾切除不能缓解者;脾切除有禁忌证者;泼尼松需要量每天在10mg以上才能维持者。

 

　　5、其他疗法抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、环孢素等，尚在实践阶段。大剂量人血丙种球蛋白静脉注射或血浆置换都有一定疗效，但作用不持久。

 

　　6、输血若贫血不严重，一般不主张输血;贫血严重者在紧急情况下可考虑输入生理盐水洗涤过的红细胞。

 

　　八、预后

 

　　原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差，病程数月至数年不等，病死率约50％。继发者预后随原发病而异，继发于感染者控制感染后即愈;继发于胶原系统疾病或肿瘤者预后较差，Evans综合征也难以治愈，可死于出血。CAS病程较长，且可反复发作，不易根治。PCH部分患者在发病2～3个月后，抗体可消失，也有少数患者迁延不愈。