南洋 乙胺吡嗪利福异烟片（Ⅱ）

药品名称

南洋 乙胺吡嗪利福异烟片（Ⅱ）

通用名称

乙胺吡嗪利福异烟片（Ⅱ）

主要成份

本品为复方制剂，其组份为利福平75mg、异烟肼37.5mg、吡嗪酰胺200mg、盐酸乙胺丁醇137.5mg

适应症

适用于肺结核短程疗法的最初2个月的强化治疗，在此阶段必须每日服用

性状

本品为薄膜衣片，除去包衣后显橙红色至暗红色

规格

60片

用法用量

口服。每日服药1次，饭前1小时服药，每次服药量如下 体重30-37kg的成人患者，一次4片; 体重38-54kg的成人患者，一次6片; 体重55-70kg的成人患者，一次8片; 体重71kg以上的成人

不良反应

利福平连续和间歇治疗过程中的不良反应如下： 1.血液和淋巴系统失调 罕见:暂时性白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下，间歇治疗比连续治疗更容易出现血小板减少。血小板减少性紫癜的症状。有报道表明，如果在出现紫癜后继续服用利福平，会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。 2.内分泌失调 军见:月经紊乱(极少数情况下出现闭经);引发艾迪生症患者出现危象 3.精神失常 罕见:精神错乱。 4.神经系统失调 常见:疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。 罕见:共济失调、肌无力。 5.眼部异常 常见:眼红，井可造成隐形眼镜永久变色。 罕见:视力障碍。严重症状，例如渗出性结膜炎。

禁忌

1、对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者禁用 2、肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症禁用。 3、严重肾功能不全患者(肌酐清除率低于30ml/min)禁用。 4、禁忌与伏立康唑和蛋白酶抑制剂联合使用(详见【药物相互作用】)

注意事项

由于在人群中存在乙酰化亚型，所以对具有极快或极慢乙酰化能力的患者应该分别服用四种药物，从而使异烟肼的剂量易于调整。 在使用本品时如果发生严重的急性过敏反应要立即停用，如:血小板减少，紫癜溶血性贫血，呼吸困难和类似哮喘的症状，休克或肾衰竭等。 在使用利福平治疗极个别的病例中也可能出现这些不良反应，当患者出现上述不良反应时则不应该再服用利福平。 在其它过敏症状出现时也应停用，如:发热或皮肤反应。为安全起见，在治疗过程中不应继续使用或恢复使用利福平。在使用本品治疗有视力方面缺陷的患者时，应多加注意。建议在开始使用和使用过程中(尤其是使用较高剂量时)应该定期做眼部检查，包括分辨力，颜色辨别和视野的检查。应该记录每位患者在治疗期间所作的视力检查，在临床治疗期间若出现视力疾病应建议患者停止继续使用。 注意事项 本品用药注意事项和利福平，异烟肼，乙胺丁醇和吡嗪酰胺各药品使用中的注意事项相同。建议患者不间断治疗。 损害肝功能，营养不良，酗酒 利福平，异烟肼，乙胺丁醇，叱嗪酰胺主要在肝脏代谢，故在服用过程中通常会发生转氨酶升高，高于正常范围的上限(ULN)。在刚开始治疗的前几周可能会出现肝功能紊乱，但无需中断治疗，在治疗的第三个月会自然恢复到正常范围。 使用利福平时，虽然常出现轻度转氨酶升高，但黄疸或肝炎却极少见。在同时服用异烟肼和利福平的患者中，碱性磷酸酶升高主要是利福平引起，而转氨酶升高则可能由异烟肼，利福平，吡嗪酰胺分别引起的，或者是三者联合作用而引起的。 肝功能损害的患者在治行时应当慎用，并严格进行药物监护，在这些患者中应当进行仔细的肝功能监测，尤其是出现血清谷丙转氨酶(SGPT/ALAT)和血清谷草转氨酶(SGOT/ASAT)时，治疗前和治方中每一周或每两周进行研功能监测，如果出现肝细胞受损害的症状应立即停药。 胆红素和/或转氨酶中度升高不必停止治疗;但在对肝功能反复测试之后，应当对胆红素和/或转氨酶的变化趋势并与患者的临床身体状况联系起来做出判断。 当患者出现黄疸或转氨酶超过其正常范围上限(ULN)的3倍时，建议停止使用异烟肼。为了便于这种临床情况的治疗，应更换复合型药物的本品，而使用单一成分的利福平，异烟肼，吡嗪酰胺霉或乙胺丁醇。 如果肝功能未能恢复正常或转氨酶超过正常范围上限的5倍，应当停用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。为了有利于治疗，应将固定剂量复合制剂的本品更换为单一成份药物制剂 在使用异烟肼时，对有慢性肝疾病的患者应进行严密的监测。异烟肼可以导致严重的、甚至是致命的肝炎，这一情况可能在使用其治疗后的数月内发生。虽然由于使用异烟肼所导致的肝细胞毒性反应在20岁左右的患者中罕见，但其发生频率随着年龄的增长而增加，在50岁以上的患者中发生几率达到3％。严密的肝功能监测会使肝细胞毒性反应的发病率降低。应该监测患者和肝炎发生有关的前兆症状，如:疲劳、虚弱、不适、厌食、恶心、呕吐。一旦这些症状出现，或发现肝损害，应立即停止药物治疗。若继续应用本品治疗则可能加重肝损害程度。 慢性肝疾病患者同慢性酒精中毒和营养不良的患者一样，在使用本品治疗结核时应尽可能的减少本品对肝脏的损害。如果抗结核治疗是必需的那么利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的剂量应该调整，而本品不适用于此类患者。 由于服用高剂量的异烟肼能使营养不良或老年患者维生素B6生成不足，故补充维生素B6可能是必要的。 损害肾功能 严重肾功能不全的患者，在应用吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除缓慢，使体内药物浓度升高，不良反应增加，中度肾功能损害的患者(肌酸酐清除率30～60ml/min)应慎用本品。 痛风 有痛风病史的患者，异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇时应慎用。服用期间定期检查血尿酸。当患者有痛风性关节炎时应停药。 血液病 当延长治疗时程，以及治疗有肝功能紊乱的患者时，应该做全血细胞检查。一旦出现紫癜或血小板减少时应立即停用利福平。吡嗪酰胺可能会影响凝血时间或血管完整性，应告知有咳血症状的患者。 糖尿病 已有报道，糖尿病患者服用异烟肼，将增加控制糖尿病病情的难度。 癫痫 由于异烟肼和乙胺丁醇有神经毒性作用，故在治疗有惊厥病史患者时，应严密观察。 神经病 有外周或视神经炎的患者应慎用。当患者有酗酒史时应定期做神经系统方面的检查。补充维生素B6能延缓或降低异烟肼对患者神经系统的损害，尤其是年老和营养不良的患者。维生素B6的剂量应在执业医生的指导下用药。 避孕 在应用利福平治疗的过程中，应采用另外的非激素法避孕。 酒精 在应用本品治疗期间，患者应戒酒。 实验室检查 在治疗前和治疗过程中应定期做全血细胞计数检查、肝功能检查（SGOT/ALAT，SGOT/ASAT）、肾功能检查和尿酸监测等。在应用乙胺丁醇治疗时，建议做视力检查。 合并用药 利福平是细胞色素P450系统的有效诱导剂，可促进合并用药的药物代谢，使血药浓度降低，药效减弱。如果有能力监测药物在肝脏代谢并进行剂量调整，该药仍可以与利福平合用。 本品不适合与下列药物合用：奈韦拉平、辛伐他汀、口服避孕药和利托那韦（当低剂量用药时，血药浓度会时显降低）。 本品会轻度影响服药者的驾驶能力和使用机器的能力。乙胺丁醇引起的精神错乱、定向力障碍、幻觉、眩晕、不适和视觉障碍等不良反应可能影响服药者驾驶和使用机器的能力。

孕妇及哺乳期妇女用药

禁用于妊娠前3个月的孕妇。 如果药品可能对患者有益，应考虑该治疗方案。只有当对母亲的潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能使用本品。 利福平 在公布的有限的关于妊娠期使用的临床数据表明，不会增加胎儿致畸的可能性。利福平能透过胎盘。在妊娠期的最后几周使用利福平导致母体和新生儿的产后出血。动物研究表明剂量≥150mg时，会出现生殖毒性。 异烟肼 据有限数据显示，本品未出现预期的先天性致畸。能透过胎盘，对幼儿产生神经毒性作用，动物研究表明有生殖毒性。 吡嗪酰胺 未见关于吡嗪酰胺的动物生殖毒性研究，妊

儿童用药

本品不宜用于儿童。

老人用药

老年人往往伴有生理性肾功能减退，故应按肾功能调整用量。或遵医嘱。

药物相互作用

其它药物对本品的影响 抗酸药物能降低利福平、异烟肼、乙胺丁醇的生物利用度。为避免此种情况的发生，本品应当在服用抗酸药前至少1小时服用。皮质激素能够通过促进异烟肼的代谢和/或增加肾清除率降低其血药浓度。 本品对其它药物的影响 利福平有很强的细胞色素P450系统（CYP450）的诱导作用，细胞色素P450系统主要由CYP3A和CYP2C两个亚族构成，占细胞色素P450系统同工酶的80%。联合用药时，利福平能加速联合应用药物的代谢，这些同时服用的药物部分或全部通过这两种同工酶代谢。而且利福平还能诱导尿苷-

药物过量

利福平 中毒:幼儿(1～4岁)口服100mg利福平出现典型性的皮肤症状;成年人服用15g重度中毒，服用12g中度中毒，服用60g可产生极其严重的中毒 症状:胃肠道不适、呕吐、盗汗、呼吸困难、癫痫、肾衰、肝功能不全、意识错乱、全身瘙痒、皮肤和尿液呈橘红色、面部水脚、肺肿胀。 处理:洗胃，洗后给予活性炭，以吸收胃肠道内残余的利福平;对症治疗;肾衰竭时需要透析。 异烟肼 中毒:酒精可诱发毒性反应。婴幼儿的致死剂量是80～150mg;15岁少年服用5g致命性中毒;8岁儿童服用900g中度中毒;3岁儿童服

药理毒理

本品为利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇组成的复方制剂。其中 异烟肼：对快速繁殖的结核分枝杆菌有很强的杀菌作用，其作用机制可能主要是抑制分枝菌酸的合成，分枝菌酸是分枝杆菌细胞壁的重要组成部分。 吡嗪酰胺：其确切的作用机制尚不清楚，体内外的研究证明吡嗪酰胺仅在微酸性（pH5.5）条件下具有抑菌和杀菌作用。 盐酸乙胺丁醇∶作用机理尚不清楚，本品可渗入分枝杆菌体内干扰RNA的合成，从而抑制细菌增殖，本品只对生长繁殖期的分枝杆菌有效。 利福平：体内外试验证明，本品对结核分枝杆菌和其它非典型结核分枝杆菌均有明显的杀菌作用，对微生物体的细胞内外均有杀菌作用；本品抑制敏感菌株的DNA依赖性RNA多聚酶，但不影响宿主细胞的酶系统。 毒理研究： 异烟肼：有较弱的遗传毒性，在形成毒性代谢物肼苯哒嗪和乙酰肼苯哒嗪的过程中产生前诱变剂；服用本品后患者淋巴细胞没有发现染色体的变化，但在联合用药时，染色体出现变化的频率增加。本品是否能诱发动物畸形尚有争议，有研究证明本品具有胚胎毒作用。少数资料显示小鼠以多种方式用药后可引起有肺癌，但有证据表明人体抗结核的治疗剂量和预防剂量无致癌性。 吡嗪酰胺∶Ames细菌试验中本品无诱变作用，但可诱发人淋巴细胞染色体畸变。对大鼠和雄性小鼠无致癌作用。 盐酸乙胺丁醇∶本品是否有遗传毒性尚有争议（人淋巴细胞培养试验结果阴性，大鼠细胞核试验结果阳性）小鼠同时服用本品和亚硝酸钠，淋巴瘤和肺癌的发生率提高。而单用本品对癌症发生率无影响。在小鼠的生殖毒性研究中，服用高剂量本品后动物可出现免唇，脑畸形和脊柱蜡形；大鼠和家免服用高剂量的本品后，在其后代中偶尔会发生颈椎畸形、独眼、短肢缺陷、唇裂和兔唇现象。 利福平：雌性小鼠服用利福平 （临床最大剂量的2～10倍）1年，可观察到小鼠肝脏癌细胞显著增多。本品对细菌、小鼠体内无致突变性。本品进行血细胞培养发现染色体增高。有研究报道，本品对家兔、小鼠、大鼠、豚鼠、体外淋巴细胞和人有免疫抑制作用。妊娠期大鼠、小鼠和家免每日剂量超过150mg，可发生非特异性的胚胎毒；相同剂量可增加大鼠和小鼠的脊柱分裂和唇裂现象。

药代动力学

利福平空腹吸收好，进食后服药可使药物吸收速度和程度降低。2h血浆药物浓度达到峰值，吸收后广泛分布于全身；除脑膜炎时，脑脊液中药物浓度较低。本品的表观分布容积大约为55L，蛋白结合率高达80%。本品去乙酰化反应后，成为活性代谢物去乙酰利福平。本品及其代谢物主要经胆汁排泄，且本品有肝肠循环。大约有10%的原型药物经尿排出。 本品的血浆消除半衰期为3～5h，多次给药后半衰期缩短，为2～3h。由于自身的肝药酶诱导作用，利福平服药6～10天后消除率有所增加。大剂量服用本品，由于胆道的排泄达到饱和，排泄可能延缓。 异烟肼 口服吸收快，进食后服用本品吸收的速度和程度有所降低。1～2h后血药浓度达到峰值。吸收后异烟肼广泛分布于全身体液和组织中，表观分布容积约为43L，蛋白结合率低，仅0～10%。本品经N-乙酰转移酶乙酰化为乙酰异烟肼，然后再生物转化为异烟酸和单乙酰肼，单乙酰肼有肝毒性。本品乙酰化的速度受遗传因素的影响，慢乙酰化者常有肝脏中N-乙酰转移酶缺乏，大约50%的白种人和非洲印第安人属于慢代谢型绝大多数的爱斯基摩人和日本、中国、越南等亚洲人属于快代谢型。 通常本品的半衰期是1～4h，但由于乙酰化速度不同，其变化范围可在0.5~6h。将近75~95%的异烟肼在24h内经肾脏排出，大部分为无活性的代谢物N一乙酰异烟肼和异烟酸。 吡嗪酰胺 口服后在胃肠道吸收迅速且完全，进食对吸收无影响。成人1～2h后血药浓度达到峰值，儿童达峰时间为30。本品经微粒体脱氨基酸酶水解为一种活性代谢物————吡嗪酸，接着由黄嘌呤氧化酶羟基化为5—羟化吡嗪酸。本品主要以代谢物的形式经肾脏排出。仅有3%经尿以原型药的形式排出。血浆半衰期大约为10h。 乙胺丁醇 口服吸收良好，生物利用度接近80%，进食不影响吸收。2～4h血药浓度达峰值，广泛分布于全身组织和体液中（脑脊液除外），但结核性脑膜炎的患者脑脊液中的药物浓度可达到治疗浓度。红细胞的药物浓度可为血浆药物浓度的2~3倍，蛋白结合率低，仅为20%~30%，表观分布容积约是20L。本品主要经肝脏代谢，约15%代谢为无活性代谢物。半衰期3～4h，但肾功能不全的患者半衰期可达8h。24m内约有80%（至少50%的原型药和将近15%无活性代谢物）经肾脏排泄，在粪便中以原型排出约有20%。 特殊人群用药 利福平 肾功能不全的患者，每日600mg（10mg）可使药物的半衰期延长，导致药物蓄积。利福平不能经血液透析而消除。 肝功能不全的患者，血浆药物浓度增高，药物半衰期延长。 异烟肼 慢乙酰化代谢伴有肾功能不全的患者，可能会发生异烟肼的药物累积。应该检测异烟肼的血药浓度，必要时，减少剂量。肝功能障碍的患者，异烟肼的消除半衰期延长。 吡嗪酰胺 肝硬化患者本品的清除率显著降低，半衰期延长，吡嗪酸（主要的代谢物）的AUC提高三倍。本品对肾功能不全患者的药物代谢未见报道，可通过血液透析清除本品。 乙胺丁醇 本品在肾功能不全的患者体内消除半衰期延长，需要调整剂量。本品不能通过血液透析清除。

贮藏

密封

包装

盒

有效期

24月

批准文号

国药准字H20110094

生产企业

杭州苏泊尔南洋药业有限公司