美洛林 替格瑞洛片

药品名称

美洛林 替格瑞洛片

通用名称

替格瑞洛片

主要成份

替格瑞洛片活性成份为替格瑞洛

适应症

替格瑞洛与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征（ACS）患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS研究）的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。

性状

替格瑞洛片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

规格

14片

用法用量

口服。可在饭前或饭后服用。 除非有明确禁忌，应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每次75～100mg，每日1次。 急性冠脉综合征患者： 替格瑞洛片起始剂量为单次负荷量1

不良反应

两项大规模3期研究（PLATO和PEGASUS）评估了替格瑞洛的安全性，这两项试验纳入了39,000多例患者a如，膀胱癌、胃癌、结肠癌出血。 b如，瘀伤倾向增加、自发性血肿、出血素质。 c在上市后经验中发现 d发生频率来源于实验室观察(尿酸水平自基线的低于正常值或在正常值范围内升高至>正常值上限。肌酐自基线升高>50%。) ，而非原始不良事件报告频率。 e如，结膜、视网膜、眼内出血。 f如，鼻衄、咯血。 g如，牙龈出血、直肠出血、胃溃疡出血。 h如，瘀斑、皮肤出血、瘀点。 i如，关节血肿、肌肉出血。 j如，血尿、膀胱炎出血。 k如，阴道出血、血性精液、绝经后出血。 l如，挫伤、外伤血肿、外伤出

禁忌

对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。 活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。 有颅内出血病史者。 重度肝功能损害患者。 因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂(如：酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。

药物相互作用

替格瑞洛主要为CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制剂。替格瑞洛还是一种糖蛋白(P-gp)底物和一种弱的P-gp抑制剂，并且可能会增加P-gp底物的暴露量。 其他药物对替格瑞洛的影响： 经CYP3A4代谢的药品 CYP3A抑制剂 ： CYP3A4强效抑制剂-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；预期其它CYP3A4的强抑制剂（克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）也会有相似的影响，因此应避免替格瑞洛与CYP3A强效抑

药理毒理

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1（ENT-1）增加局部内源性腺苷水平。 已证实替格瑞洛可在健康受试者和ACS患者中增强如下腺苷诱导的效应：血管扩张（通过在健康志愿者和ACS患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定；头痛），血小板功能抑制（人全血体外试验测得）和呼吸困难。但是，尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果（如：患病率-死亡率）之间的关系。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。 负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图5所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。 用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后， IPA消退情况，同样是对20 μM ADP的反应。 如图6所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图6中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。 毒理研究： 遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200 mg/kg/天(按AUC计算，相当于60 kg人最大推荐人用剂量90 mg，每日2次(MRHD)时暴露量的>15倍)，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天(按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的1.5倍)时可见动情周期异常发生率增加。 妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天(按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD)。300 mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于MRHD的16.5倍)剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～63 mg/kg/天，高剂量(按mg/m2计算，相当于MRHD的6.8倍)下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。 围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10～180 mg/kg/天，高剂量(按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍)下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于MRHD的1.5和3.2倍)可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天(按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍)，未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天(按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天(MRHD时AUC的8倍)时未见肿瘤发生率增加。

贮藏

密封

包装

盒

有效期

24月

批准文号

国药准字H20193166

生产企业

石药集团欧意药业有限公司