天礼 利奈唑胺片

药品名称

天礼 利奈唑胺片

通用名称

利奈唑胺片

英文名称

Linezolid Tablets

汉语拼音

Linaizuoan Pian

主要成份

本品主要成份为利奈唑胺。

适应症

本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染： 院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎。 社区获得性肺炎，由肺炎链球菌引起的社区获得性

性状

本品为白色或类白色薄膜衣片。

规格

30片

用法用量

1、院内获得性肺炎、社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症、复杂性皮肤和皮肤软组织感染： （1）儿童患者（出生至11岁）：每8小时，10mg/kg静注或口服，建议连续治疗10-14天。 （2）成人和青少年：

不良反应

因为开展临床试验的条件各不相同，在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应率直接比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。 成年患者 在疗程最长达28天的7个l期阳性药物对照临床研究中，入选了2046例患者以评价利奈唑胺的安全性。 在治疗非复杂性皮肤和皮肤软组织感染（uSSSI）的患者中，25.4%的使用利奈唑胺的患者和19.6%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。对于所有其它适应症，20.4%的使用利奈唑胺的患者和14.3%的使用对照药物的患者至少出现一起与药物相关的不良事件。 在这些研究中，按不良事件的严重程度统计，85%的

禁忌

1、本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。 2、单胺氧化酶抑制剂：正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。 3、引起血压升高的潜在相互作用：除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于存在以下潜在临床状况或同时使用以下类型药物的患者： （1）高血压未控制的患者、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺机能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者。 （2）使用以下任何药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、5-羟色胺5-HT1受体激动剂（曲普坦类）、直接或间接拟交感神经药物（包括肾上腺素支气管扩张药、伪麻黄碱和去甲麻黄碱）、血管加压药物（如：肾上腺素、去甲肾上腺素），多巴胺类药物（如：多巴胺、多巴酚丁胺）、哌替啶或丁螺环酮。 （3）动物数据表明，利奈唑胺及其代谢产物可进入乳汁，因此使用本品治疗之前和期间应停止哺乳。 4、与5-羟色胺类药物潜在的相互作用：除非密切观察患者5-羟色胺综合征的体征和/或症状，否则利奈唑胺不应用于类癌综合征的患者和/或使用任何以下药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，5-羟色胺5-HT1受体拮抗剂（阿米替林）、哌替啶或丁螺环酮。

注意事项

1、为减少耐药细菌的产生，并确保本品和其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应该仅用于治疗或预防已经证实或者高度怀疑由细菌引起的感染性疾病。 2、警告： （1）在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道（包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少）。在已知转归的病例中，停用利奈唑胺后血象指标可以上升并回复到治疗前的水平。出现这些影响的风险似乎与疗程有关。使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者。血小板减少在严重肾功能不全（无论是否正在接受透析）患者中更常见。 （2）对应用利奈唑胺的患者应每周进行全血细胞计数的检查，尤其是那些用药超过两周，或用药前已有贫血、粒细胞减少、血小板减少、骨髓抑制，或合并应用可降低血红蛋白水平、抑制白细胞计数、对血小板计数或功能产生不良影响、能导致骨髓抑制的其他药物，患有严重肾功能不全的患者；接受治疗10-14天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗生素治疗的患者。只有在可以密切监测血红蛋白水平、白细胞计数和血小板计数的情况下这些患者才能使用利奈唑胺。 （3）对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺治疗。除非绝对有必要继续治疗，在此情况下应更频繁地监测血细胞计数并采取适当的处理策略。 （4）此外建议，应每周监测接受利奈唑胺的患者的全血细胞计数（包括血红蛋白水平、血小板、白细胞总数和分类计数），不论其基线血细胞计数情况如何。 （5）在同情性使用研究中，利奈唑胺疗程超过最长推荐的28天时会增加严重贫血发生率。这些患者经常需要输血。上市后也有需要输血的贫血病例报告，更多病例出现在接受利奈唑胺治疗超过28天的患者中。 （6）上市后曾报告过铁粒幼细胞贫血病例。在已知其发病时间的患者中，大多数患者的利奈唑胺疗程超过28天。大多数患者在停用利奈唑胺后，无论是否接受贫血治疗，都可以完全或部分康复。 3、在成年和未成年的狗和大鼠中，曾观察到骨髓抑制、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少、胸腺、淋巴结和脾脏的淋巴细胞减少的现象。 4、在一项导管相关血流感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡。 5、一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中，发现两组死亡率的不均衡[利奈唑胺组死亡率为78/363（21.5%），对照组为58/363（16.0%）；比值比为1.426，95%可信区间为（0.970，2.098）。其因果关系尚未确定，病死率的不均衡主要发生于革兰阴性菌感染、革兰阴性菌和革兰阳性菌混合感染或基线未分离到病原菌的利奈唑胺组患者，在单纯革兰阳性菌感染的患者中未发现死亡率的不均衡。影响死亡率的主要因素为基线时的革兰阳性菌感染情况。单纯革兰阳性菌感染的患者死亡率相似（比值比为0.96；95%置信区间：0.58-1.59），但基线时合并其他病原体或无病原体感染时利奈唑胺治疗组的死亡率明显更（p=0.0162）（比值比为2.48；95%置信区间：1.38-4.46）。治疗期间以及停用研究药物后7天内死亡率最异常。利奈唑胺治疗组较多患者在研究期间感染革兰阴性菌病原体，并死于革兰阴性菌病原体引起的感染和多种微生物感染。因此，治疗复杂性皮肤和软组织感染时，只有在无替代治疗方案可用时，利奈唑胺才可应用于已知或疑似合并感染革兰阴性菌的患者。在这些情况下，必须同时开始抗革兰阴性菌治疗。 6、利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。 7、利奈唑胺对革兰阴性病原体没有临床疗效，不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌病原体感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要。 8、抗生素相关腹泻和结肠炎： （1）使用几乎所有抗菌药物（包括利奈唑胺）时都曾有伪膜性结肠炎报告。因此，如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻，则应考虑伪膜性结肠炎诊断。如果疑诊或确诊患有抗生素相关结肠炎，可能需要停用利奈唑胺。应采取适当的处理措施。 （2）几乎所有抗菌药物（也包括斯沃）使用中都曾有抗生素相关腹泻和结肠炎（包括伪膜性结肠炎和难辨梭菌相关腹泻（CDAD））的报道，严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。 （3）难辨梭菌产生A毒素和B毒素，与CDAD的发生有关。难辨梭菌的高量产毒株可导致发病率和死亡率升高，这类感染用抗生素治疗困难，有可能需要结肠切除。使用抗生素治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑CDAD的可能。 （4）据报道，有时CDAD甚至有可能在使用抗菌药物后2月后才出现。故需要详细了解病史。 （5）因此，如果患者在利奈唑胺治疗期间或之后出现严重腹泻，则应考虑该诊断。如果疑诊或确诊抗生素相关腹泻或CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌药物治疗（包括利奈唑胺）并立即采取适当的治疗措施。根据临床指征，可适当补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗生素治疗，并进行外科手术评估。在此情况下应禁用抑制肠蠕动的药物。 9、低血糖：在利奈唑胺上市后的应用中，使用利奈唑胺（可逆的，非选择性的单胺氧化酶抑制剂）同时接受胰岛素治疗或口服降糖药物的糖尿病患者有症状性低血糖的报道。一些单胺氧化酶抑制剂与接受胰岛素或降糖药物的糖尿病患者的低血糖发作有联系。虽然使用利奈唑胺与低血糖的因果关系并未建立，但是警告知糖尿病患者当使用利奈唑胺时可能发生的低血糖反应。如果低血糖发生，应降低胰岛素或口服降糖药的剂量，或停止口服降糖药、胰岛素或利奈唑胺的治疗。 10、一般注意事项： （1）乳酸性酸中毒：应用利奈唑胺过程中，有乳酸性酸中毒的报道。在报道的病例中，病人反复出现恶心和呕吐。患者在接受利奈唑胺时，如发生反复恶心或呕吐、腹痛、有原因不明的酸中毒、低碳酸血症或换气过度，需要立即进行临床检查。如果出现乳酸性酸中毒，应针对潜在风险权衡继续使用利奈唑胺的益处。 （2）线粒体功能障碍：利奈唑胺可抑制线粒体蛋白合成。该抑制作用可能导致不良事件，如乳酸性酸中毒、贫血和神经病变（视神经病变和周围神经病变）；这些事件在使用药物超过28天的情况下较常见。 （3）5-羟色胺综合征：利奈唑胺合用5-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），患者中有关于5-羟色胺综合征的自发性报告（见注意事项中的药物相互作用）。因此，利奈唑胺禁止与5-羟色胺类药物合用（参见禁忌）。除非临床上合适并且密切监测患者是否出现5-羟色胺综合征或恶性综合征样（NMS-like）反应的相关体征和/或症状，否则利奈唑胺不可用于类癌综合征和/或应用以下药物的患者：5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺5-HT1受体激动剂（曲普坦类）、哌替啶、安非他酮或丁螺环酮。当临床上利奈唑胺需与5-羟色胺类药物合用时，应密切观察患者是否出现5-羟色胺综合征的症状和体征，如认知障碍、高热、反射亢进和共济失调。如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中1种药物或2种药物均停用。在某些情况下，已接受5-羟色胺类抗抑郁药或丁螺环酮的患者可能需要使用利奈唑胺紧急治疗。如果没有利奈唑胺替代药物可用且应用利奈唑胺的潜在益处大于5-羟色胺综合征或NMS-like反应的风险，应立即停用5-羟色胺类抗抑郁药并使用利奈唑胺。患者应接受两周（如使用氟西汀则为五周）监测或直到最后一剂利奈唑胺24小时后，以较早者为准。5-羟色胺综合征或NMS-like反应的症状包括高热、强直、肌阵挛、自主神经功能紊乱和精神状态改变（包括极度激越并发展为谵妄和昏迷）。应当对患者的抗抑郁药停药症状进行监测。如果出现了上述体征或症状，医生应考虑停用其中一种药物或两种药物均停用；如果停用5-羟色胺类药物，可出现停药症状（其相关的停药症状见该药物的说明书）。 （4）周围神经和视神经病变：在利奈唑胺治疗的患者中有周围神经病和视神经病变的报道，主要为治疗时间超过了28天的最长推荐疗程的患者。在视神经病变进展至视力丧失的病例中，患者治疗时间超过了最长的推荐疗程。在利奈唑胺治疗小于28天的患者中，有视力模糊的报道。如患者出现视力损害的症状，如：视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损，应及时进行眼科检查。对于所有长期（大于等于3个月）应用利奈唑胺的患者及报告有新的视觉症状的患者，不论其接受利奈唑胺治疗时间的长短，均应当进行视觉功能监测。如发生周围神经病和视神经病变，应进行用药利益与潜在风险的评价，以判断是否继续用药。目前正在使用或最近使用过抗分支杆菌药物治疗肺结核的患者，如果同时使用利奈唑胺出现神经病变的风险可能会增加。 （5）惊厥：在利奈唑胺治疗过程中有惊厥的报道。其中一些病例原有癫痫发作病史或有癫痫发作的危险因素。如果患者有癫痫发作病史，应告知医生。 （6）单胺氧化酶抑制剂利奈唑胺为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）；但是，在抗菌治疗剂量下，其不会产生抗抑郁作用。从药物相互作用研究中和具有潜在疾病和/或正在合用可能有MAO抑制作用的药物的患者身上获得的利奈唑胺安全性数据非常有限。因此，在这些情况下不建议使用利奈唑胺，除非可以密切观察和监测患者。 （7）二重感染：尚未在临床试验中评估利奈唑胺治疗对正常菌群的影响。抗生素的应用可能促使非敏感菌株的过度生长。例如，在临床试验期间，接受推荐剂量利奈唑胺的患者中，大约3%的患者出现了药物相关念珠菌病。在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。 （8）特殊人群：严重肾功能不全患者，仅在预期益处超过理论风险时才可使用本品，且在应用中需要对患者进行密切监测。建议严重肝功能不全患者仅在认为益处超过理论风险时使用利奈唑胺。尚未对利奈唑胺用于未控制的高血压、嗜铬细胞瘤、类癌综合症和未经治疗的甲状腺机能亢进的患者进行研究。 （9）临床试验：在对照临床研究中，对于应用利奈唑胺制剂超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。 （10）耐药菌产生：在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防指征时，处方利奈唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。 （11）进食富含酪胺食物时使用：应告知患者避免进食大量富含酪胺的食物。 11、患者用药信息：应告知如下信息： （1）利奈唑胺在餐后或餐前服用均可。 （2）如果患者患有高血压病史，应告知医生。 （3）当应用利奈唑胺时，应避免食用大量高酪胺含量的食物及饮料。每餐摄入的酪胺量应低于100mg。酪胺含量高的食物包括那些通过储存、发酵、盐渍和烟熏来矫味而引起蛋白质变性的食物，例如陈年乳酪（每盎司含0-15mg酪胺）；发酵过或风干的肉类（每盎司含0.1-8mg酪胺）；泡菜（每8盎司含8mg酪胺）；酱油（每一茶匙含5mg酪胺）；生啤（每12盎司含4mg酪胺）；红酒（每8盎司含0-6mg酪胺）。如果长时间贮存或不适当的冷藏，任何一种富含蛋白质的食物其酪胺含量均会增加。 （4）如果患者正在服用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物，如抗感冒药物和缓解充血的药物，应告知医生。 （5）如果正在应用5-羟色胺再摄取抑制剂或其他抗抑郁剂时，应告知医生。 （6）苯酮尿：每5ml规格为100mg／5ml的利奈唑胺口服混悬剂中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制剂不含苯丙氨酸。如患此症，请与你的医生或药剂师联络。 （7）出现视觉的改变时，应当通知医生。 （8）如果患者有癫痫发作病史应当告知医生。 （9）腹泻是抗生素导致的常见问题，通常随着抗生素停用而停止。有时在抗生素治疗开始后，患者可能发生水样便或血便（伴或不伴胃痉挛和发热），甚至有可能在停用抗生素后2个月或超过2个月后发生。如发生上述情况，患者应尽快与医生联系。 （10）应告知患者抗菌药物包括利奈唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应当用于治疗病毒感染（如：感冒）。当利奈唑胺用于细菌感染时，应告知患者在治疗的早期，虽然患者通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。用药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会（1）降低当时的治疗效果且（2）增加细菌耐药的发生，以及将来可能不能应用利奈唑胺或其他抗菌药物治疗。 12、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。 （2）尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女使用。 13、儿童用药：利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实，包括在成年人中进行的充分的、严格对照的临床研究、儿童患者的药代动力学研究资料以及在0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究（见适应症、用法用量和临床研究）： （1）院内感染的肺炎。 （2）复杂性皮肤和皮肤软组织感染。 （3）社区获得性肺炎（还有一个8个月至12岁患者参加的非对照研究的证据支持）。 （4）对万古霉菌耐药的屎肠球菌感染。一个在5-7岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有效性（见临床研究）。 （5）由对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌引起的非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。 （6）在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力学资料显示，给予单剂或多剂利奈唑胺后，脑脊液（CSF）中的药物浓度差异较大，并未总能达到或维持脑脊液的治疗浓度。因此，不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染。 （7）已在刚出生至17岁的儿童患者中对利奈唑胺的药代动力学进行了评价。一般而言，基于体重的利奈唑胺清除率会随着儿童患者年龄的增长而逐渐降低。然而，对于出生后不到7天的早产儿（34孕周），其利奈唑胺清除率通常比出生7天以内的足月儿低。因此，出生7天以内的早产儿需采用替代利奈唑胺剂量方案，，即10mg/kg每12小时给药一次（见药代动力学－特殊人群、儿童和用法用量）。 （8）在有限的临床经验中，6例儿童患者中的5例（83％），利奈唑胺对其所感染的革兰阳性病原体的最低抑菌浓度MIC为4mcg/mL，经利奈唑胺治疗后临床痊愈。然而，与成人相比，儿童患者的利奈唑胺的清除率和全身药物暴露量（AUC）变化范围更宽。当儿童患者的临床疗效未达到最佳时，尤其是对于利奈唑胺最低抑菌浓度为4mcg/ml的病原体，在做疗效评估时应考虑其较低的全身暴露药量、感染部位及其严重程度以及其基础疾病（见药代动力学－特殊人群、儿童和用法用量）。 14、老年用药：在III期对照研究中，2046例患者接受了利奈唑胺治疗，其中589（29%）例为65岁或以上的患者；253例（12%）患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。 15、药物过量：在过量事件中，建议应用支持疗法，维持肾小球的滤过。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期临床研究中，给予利奈唑胺3小时后，通过3小时的血液透析，30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时，动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调，狗出现呕吐和颤抖。

孕妇及哺乳期妇女用药

利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。 尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女应用。

儿童用药

遵医嘱

老人用药

在Ⅲ期对照研究中，2046例患者接受了利奈唑胺治疗，其中589（29%）例为65岁或65岁以上的患者：253例（12%）患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。

药物相互作用

通过细胞色素酶p450代谢的药物：在大鼠中，利奈唑胺不是细胞色素酶p450(cyp)的诱导剂。利奈唑胺既不能由人细胞色素酶p450代谢，也不能抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(1a2,2c9；2c19,2d6,2e1和3a4)的活性。所以，预计利奈唑胺不会与由细胞色素酶p450诱导代谢的酶产生相互作用。与利奈唑胺联合用药，不会改变主要由cyp2c9进行代谢的(s)-华法林的药代动力学性质。如华法林、苯妥因等药物，作为cyp2c9的底物，可与利奈唑胺联合用药而无须改变给药方案。 氨曲南：当二者合用时

药物过量

用药过量时，建议应用支持疗法以维持肾小球的滤过，血液透析能加速利奈唑胺的清除。在i期临床研究中，给予利奈唑胺3小时后，通过3小时的血液透析，30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时，动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调，狗出现呕吐和颤抖。

药理毒理

1、遗传毒性：利奈唑胺基因突变试验（Ames细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA合成（UDS）试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。 2、生殖毒性： （1）利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的剂量给药时（根据AUC推算，该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。犬中未见相似的附睾变化。 （2）未成年雄性大鼠在性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50mg/kg/天，从出生的第7－36天；100mg/kg/天从出生的37-55天，按平均的AUC推算，相当于人类3个月至11岁的儿童给药剂量的1.7倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生仔早期（相当于受孕第6天至产后第5天）、新生仔期（产后5至21天）、或未成年期（产后22天至35天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生22天至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。 （3）根据AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的6.5倍（小鼠）、或相当（大鼠）或0.06倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性。 （4）在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450mg/kg/天（根据AUC推算，相当于估测的人体暴露水平的6.5倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。 （5）在大鼠中，在剂量为15和50mg/kg/天（根据AUC推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的0.22倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为50mg/kg/天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。 （6）在家兔中，只有在给药剂量为15mg/kg/天（按AUC推算，相当于估测的人体暴露量的0.06倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。 （7）在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg/kg/d（以AUC计算，相当于人用剂量），产后1－4天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。 （8）利奈唑胺及其代谢产物可经脯乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。 3、致癌性：未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。 4、其他： （1）在未成年和成年的大鼠和犬中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。 （2）大鼠连续6个月经口给予利奈唑胺，80mg/kg/天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在3个月中期尸检时也发现1只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药6个月后，2只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见的背景性改变的加剧。 （3）上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。

药代动力学

1、吸收： （1）口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1-2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100％。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。 （2）利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时，达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度约下降17％。然而总的暴露量指标AUC0-∞值在两种情况下是相似的。 2、分布： （1）动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31％且为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40-50L。 （2）在研究利奈唑胺次给药的Ⅰ期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。 3、代谢： 利奈唑胺的主要代谢为吗琳环的氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。在体外，推测代谢产物A是通过一个酶途径形成，而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑。胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。 4、排泄： （1）非肾脏清除率约占利奈挫肢总清除率的65％。稳态时，约有30％的药物以利奈唑胺的形式、40％以代谢产物B的形式、10％以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑肢的肾脏清除率低（平均为40ml/分钟），提示有肾小管网的重吸收。事实上，粪便中无利奈唑胺，大约有6％和3％的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。 （2）随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低，然而，清除率的变化很小，不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。

贮藏

密封

包装

盒

有效期

24月

批准文号

国药准字H20193189

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司