晴可舒 阿比特龙片

药品名称

晴可舒 阿比特龙片

通用名称

醋酸阿比特龙片

主要成份

要成份：醋酸阿比特龙 化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β–乙酸酯 分子式：C26H33NO2 分子量：391.55 辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(K29/32)、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁。

适应症

本品与泼尼松合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺（mCRPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

性状

本品为白色或类白色片

规格

0.25g*120片/瓶

用法用量

1、推荐剂量： 本品推荐剂量为1000mg（4x250mg片）口服每日一次。本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日2次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口

不良反应

1、本品可能会引起高血压、低钾血症和潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。 2、其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。 3、吡格列酮与1000mg本品单剂量联合给药后，吡格列酮的AUC增加46%，吡格列劑的活性代谢物M-Ⅲ和M-Ⅳ的AUC分别降低10%。尽管这些结果表明，本品与主要靠CYP2C8消除的药物联合使用时，暴露量预计不会出现具有临床意义的增加，但两者合用时，应监测治疗指数窄的CYP2C8底物的毒性表现。

禁忌

1、对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。2、妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。3、严重肝功能损害患者（Child-PughC级）禁用。

注意事项

1、本品过量使用的经验有限。本品无特异性解毒药。在发生服药过量事件时，应当停用本品，并采取综合支持性措施，包括对心律失常、心力衰竭的监测以及肝功能的评价。 2、肾上腺皮质功能不全：在2项随机临床试验中，肾上腺皮质功能不全的发生率在本品治疗组和安慰剂组分别为05%和0.2%。已报告接受本品联合泼尼松治疗的患者在停用每日的类固醇和或伴发感染或应激状态时，出现肾上腺皮质功能不全。应监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征并慎用本品，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要进行适当的检查，以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。 3、食物可增加本品暴露：本品须空腹服用。至少在服药前2小时及服药后1小时内禁食。 4、骨密度：晚期转移性前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌）患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。 5、既往使用酮康唑：既往使用酮康唑治疗的前列腺癌忠者，其缓解率可能较低。 6、高血糖症：使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。 7、骨骼肌反应：接受本品治疗的患者已报告数例肌病事件。部分忠者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分病例在治疗期第一个月内出现，停用本品后可恢复。对合并使用已知与肌病横纹肌溶解有关的药物治疗的忠者，应慎用本品。 8、联合化疗治疗：本品与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定。 9、辅料不耐受性：本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每4片量的钠含量超过1mmol（或27.2mg）。限钠摄入的患者应予以考虑。 10、其它潜在风险：转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治疗的惠者）可能有贫血和性功能障碍的风险。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。

儿童用药

尚不明确。

老人用药

尚不明确。

药物相互作用

与其他药物的相互作用。 其他药物对阿比特龙暴露量的潜在影响。 根据体外数据，本品是CYP3A4的底物。在1项药物相互作用研究中，本品与强CYP3A4诱导剂利福平合用，每天600mg，持续6天，随后接受1000mg本品单剂量给药，阿比特龙血浆AUC均值下降55％。 治疗期间应避免使用强CYP3A4诱导剂（如：苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、圣约翰章（贯叶连翘）），除非没有其他替代治疗方案。 在另一项健康受试者的药代动力学相互作用临床研究中，与剂酮康唑（一种强效CYP3A4抑

药物过量

本品过量使用的经验有限。 本品无特异性解毒剂，在发生服药过量事件时，应当停用本品，并采取综合支持性措施，包括对心律失常，心力衰竭的监测以及肝功能的评价。

药理毒理

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶 / C17,20- 裂解酶（CYP17）,后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。 CYP17催化两个连续的反应：1）通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α羟基衍生物；2）随后在C17、20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。 雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。 在安慰剂对照III期临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。 血清前列腺特异性抗原（PSA）水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。 毒理研究 重复给药毒性：在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC）一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人AUC）剂量给药26周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴39周试验中，在更高的剂量（高于人AUC的2倍）下未观察到白内障。 遗传毒性: 醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：根据动物试验结果，醋酸阿比特龙有损伤人类生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠（13和26周）和猴（39周）重复给药毒性试验中，≥50 mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少，着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复。按照体表面积换算，大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量（1000mg/天）的0.3倍。 大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第6~17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg/天（分别约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍），可引起发育毒性，≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡（着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少），胚胎发育延迟（骨骼）与双侧输尿管扩张，≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减低。≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性。 致癌性：大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天，雌性大鼠15、50和150 mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。

药代动力学

已在健康受试者和mCRPC患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，>99％分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（<0.2 ng/ml）。 吸收 mCRPC患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为2小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态AUC）是1000 mg本品单次给药的2倍。 在mCRPC患者中，1000 mg每日1次剂量下Cmax和AUC稳态值（均数± SD）分别为226±178ng/ml和1173 ± 690 ng∙h/ml。在剂量范围250－1000mg内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从1000mg增至2000mg时，暴露量没有显著增加（ 平均AUC增加8％）。 本品与食物同时服用时，阿比特龙全身暴露量升高。本品与低脂餐（7％脂肪，300卡路里）同时服用时，阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加至7倍和5倍左右；本品与高脂餐（57％脂肪，825卡路里）同时服用时，这些值分别增加至17倍和10倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食。另外，须用水整片送服本品（见用法用量）。 分布和蛋白结合 阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α1酸性糖蛋白高度结合（>99％）。稳态表观分布容积（均数±SD）为19669±13358 L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物，而本品是P糖蛋白的抑制剂。 代谢 口服14C醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解成阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由CYP介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和N氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的43％左右。CYP3A4和SULT2A1参与N氧化硫酸阿比特龙形成，且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成。 排泄 在mCRPC患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数± SD）为12±5小时。口服14C醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约88％和5％放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原形和阿比特龙（分别为给药剂量的55％和22％）。 肝功能损害患者 在基线轻度（n = 8）或中度（n = 8）肝功能损害（分别为Child-Pugh A和B级）受试者和8例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1000mg后，阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.1倍和3.6倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中，阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时。尚未在基线严重肝功能损害（Child-PughC级）患者中研究本品 （见用法用量和注意事项）。 另一项试验在8例基线有严重肝功能损害（Child-Pugh C级）的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加约7倍。此外，试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了2倍。（见用法用量） 肾功能损害患者 在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者（n = 8）和肾功能正常的受试者（n =8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后1小时空腹单次口服1000mg本品，并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000 mg后阿比特龙全身暴露量并未升高（见注意事项）。

贮藏

15~30℃保存。

包装

盒

有效期

24月

批准文号

国药准字H20193207

生产企业

正大天晴药业集团股份有限公司