乳腺导管原位癌临床诊治

　　一、DCIS术前辅助检查

 

　　1、乳腺X线检查

 

　　DCIS在乳腺X线照片上多表现为多个小簇状微小钙化点，偶可伴有软组织肿块影，其中约62～75％表现为微小钙化灶，约12～14％表现为含有钙化灶的组织致密影，约10～23％可表现为单纯肿块或不对称组织致密影，但仍有6％～16％的DCIS并无任何异常X线征象[11,12,13]。乳腺照片在乳腺癌普查中的应用使DCIS在乳腺癌中的比例原来的0.8～5％提高到15～20％。Ernster等[14]报道的40岁以上的美国妇女(超过54万人)接受乳腺X线照片普查结果显示，在普查发现的乳腺癌中，DCIS占20.2％，乳腺照片对DCIS诊断的敏感率达86％，而每1300张乳腺照片可发现1例DCIS。目前，乳腺X线检查仍是发现DCIS的主要检查手段。

 

　　2、乳腺超声检查

 

　　DCIS的超声图象一般表现为导管内不规则低回声影和导管的异常扩张。由于正常的乳腺组织或高回声的纤维组织与钙化灶的声象对比难以区分，因此一般认为弥散的微小钙化较难被乳腺B超发现。然而，随着高频的超声技术的提高，不少DCIS微小钙化也可被超声识别。Nagashima等[15]报道73例DCIS(乳腺X照片仅表现为微小钙化，无肿块或组织致密影)，其中54例(74％)超声可发现钙化灶；对BI-RADS分级3～5级的微小钙化灶，B超的检出率分别为65.5％、78.6％和80.0％；而B超能识别的钙化灶在乳腺照片上的面积约为242.75000000000003px2，不能识别的钙化灶的面积约为3.82cm2。而对于不伴钙化的且腺体致密的患者，乳腺超声检查更能提高DCIS的检出率。

 

　　3、乳腺核磁共振(Magneticresonanceimaging,MRI)

 

　　MRI对软组织有较高的空间分辨率和时间分辨率，且不受乳腺腺体的致密程度的影响，更能清晰显示DCIS肿瘤病灶，对多中心及多病灶的病变敏感性也较高。Kuhl等[16]回顾分析163例接受乳腺X照片和MRI检查的纯DCIS病例，结果显示MRI和乳腺X照片的敏感性分别为92％和56％(P<0.001)，其中对于89例高级别DCIS，乳腺X照片漏诊43例(48％)，而这43例漏诊病例均能被MRI发现。Kim等[17]比较MRI和乳腺X照片显示DCIS病灶大小的准确性，分析72例DCIS病例，结果显示，MRI评估病灶范围的准确性为72％，低估病灶范围(低估大于25px)占17％，高估病灶范围(高估大于25px)占11％，而乳腺X照片评估的准确性为43％，低估病灶范围占35％，高估病灶范围占22％。

 

　　4、乳腺特异性γ影像(Breast-specificgammaimaging,BSGI)

 

　　BSGI是通过注入放射性药物99mTc-司他比得，再由特殊的γ摄影仪器探测放射性药物在肿瘤细胞内滞留，从而能提高微小病灶的检出率。Brem等[18]报道的22例DCIS(病理学的病灶范围为2～22mm，平均9.9mm)结果显示，乳腺特异性γ影像的敏感性更高于MRI(91％vs88％)。但毕竟乳腺特异性γ影像等核医学的检测手段仍难以广泛应用，其准确性、特异性仍有待进一步研究。

 

　　5、乳腺导管内视镜

 

　　乳腺导管内视镜是一种微型内镜，可直接观察乳腺导管病变和行乳管内活检及细胞学检查，对乳管内病变诊断、治疗和定位方面均有重要作用。临床上，病理性的乳头溢液是乳管镜的重要适应征。文献报道病理性的乳头溢液当中乳头状瘤占40～70％，乳头样上皮增生占14％，而乳腺癌约占1～23％[19]。DCIS在乳管镜下表现为多发性隆起性病变，伴周围点状出血或病变多色彩，也可表现为末梢乳管出血。乳腺癌约80％-85％起源于导管上皮，而乳管镜具有直视乳管内病变及从病变表面获得大量上皮细胞的优点，因此其有可能比影像学检查提早几年检测到乳腺癌。

 

　　二、DCIS的临床治疗

 

　　1、全乳腺切除与保乳治疗

 

　　由于DCIS有多中心、多病灶的病理学特点，因此传统上多采用全乳腺切除以减少局部复发。Boyages等[20]报道的Meta分析显示：DCIS行区段切除、区段切除加放疗和全乳腺切除的局部复发率分别为22.5％(95％CI=16.9-28.2)，8.9％(95％CI=6.8-11.0)和1.4％(95％CI=0.7-2.1)，行全乳腺切除患者的局部复发率明显低于行保乳手术者。Silverstein等[21]报道的227例纯DCIS患者的研究中，全乳腺切除组共98例(肿瘤平均直径82.5px，41％病例有多个病灶，15％病例有多中心病灶)，保乳手术加放疗组103例(肿瘤平均直径35px)，全乳腺切除组7年的无病生存率明显高于保乳手术加放疗组(98％vs84％，P=0.038)，但两组的总体生存率无差异。既往的资料显示，全乳腺切除与保乳手术相比可进一步降低局部复发，但总体生存率无明显差异。另外全乳腺切除创伤性大，而DCIS本身的生存预后相对较好。因此，对于无保乳禁忌的DCIS患者更倾向于行保乳手术加术后放疗。

 

　　2、DCIS保乳手术后行放疗的必要性

 

　　目前众多的临床试验均显示，DCIS行保乳术后加放疗，能明显降低局部复发的风险。NSABPB-17试验中818例DCIS患者随机接受单纯区段切除或区段切除加术后放疗，中位随访43个月结果显示，术后放疗组与单独手术组的5年无病生存率分别为84.4％和73.8(P=0.001)，而随访12年的结果同样显示术后放疗组的局部复发率明显低于单独手术组(8％vs17％，P=0.01)，但两组的总体生存并无明显差异[22,23]。EORTC10853试验(入组病例共1010例)中位随访10.5年的结果同样显示，单纯局部手术和术后加放疗组的10年无复发生存率分别为74％和85％(P<0.001<span="">)，术后放疗可降低10年的局部复发风险达47％[24]。

 

　　然而，对于低危的DCIS保乳术后是否可免行放疗仍存在争议。Macdonald等[25]回顾分析272例切缘大于10mm的DCIS病例，中位随访53个月，单纯局部手术组212例患者中有12例(5.7％)发生局部复发，其中9例为DCIS复发，3例为浸润癌复发；另外局部手术加放疗组中60例患者中有1例(1.7％)发生局部复发，两组比较无统计学的差异(P=0.06)。Gustavo等[26]报道的Meta分析显示，虽然DCIS保乳术后加放疗与单纯保乳手术相比可降低局部复发风险达60％，但不能降低远处转移的风险(OR=1.04,95％CI0.57-1.91,P=0.38)和死亡风险(OR=1.08,95％CI0.65-1.78,P=0.45)。Silverstein等[27]根据VanNuys预后指数(VNPI)评分把333例行保乳手术的DCIS患者分成3组，并分析术后放疗对各组局部复发率的影响，结果显示VNPI评分3～4分组单纯手术与术后放疗8年无复发生存率分别为97％和100％(P值无统计学差异)，而VNPI评分5～7分组单纯手术与术后放疗8年无复发生存率分别为68％和85％(P=0.017)。由此可见，DCIS保乳术后是否放疗并不影响患者总体生存，而部分低危患者免行放疗也并未明显增加局部复发。因此，低危的DCIS保乳术后免行放疗是可行的，但如何明确低危的DCIS仍有待进一步的临床研究。

 

　　3、DCIS前哨淋巴结活检(Sentinellymphnodebiopsy,SLNB)的应用

 

　　理论上，DCIS的恶性细胞仅局限于导管的基底膜以内，并不会发生淋巴结转移。既往的文献报道，行腋窝清扫的DCIS淋巴结阳性率小于1％[28,29]。因此，DCIS并不建议常规行腋窝淋巴结清扫。目前SLNB预测腋窝淋巴结状态的准确性已经得到人们认可，尽管SLNB的创伤较小，但其在DCIS中的应用仍存在争议。

 

　　文献报道DCIS的前哨淋巴结(Sentinellymphnode,SLN)阳性率约为6～13％[30]，明显高于既往文献报道的DCIS腋窝淋巴结的阳性率。需要指出的是，很多研究中DCIS是由空心针穿刺活检(Coreneedlebiopsy,CNB)诊断的，而CNB诊断为DCIS的病例中浸润癌的漏诊率可达26～33％[31,32]。Yen等[33]报道的398例首次诊断为DCIS患者中，80例(20％)术后发现有浸润癌成分，而年龄小于55岁、仅根据空心针穿刺活检确诊、乳腺照片显示肿瘤大于100px和高级别的DICS均为合并浸润癌的危险因素。如果DCIS合并浸润癌成分，无疑会使SLN的发生转移机会增加。Ansari等[34]综合了22个DCIS前哨淋巴结活检临床研究的Meta分析显示，术前诊断为DCIS病例的SLN阳性率为7.4％，而对于术后最终明确诊断的DCIS病例的SLN阳性率仅3.7％，因此其建议术前穿刺诊断为DCIS的病例应行SLNB，而对单纯的DCIS，因其SLN阳性率较低可免行SLNB。Intra等[35]回顾分析欧洲肿瘤学院854例行SLNB的单纯DCIS，结果显示仅12例(1.4％)SLN阳性，而其中7例为微转移，当中11例行腋窝淋巴结清扫也未见其它淋巴结转移，因此其认为，SLNB不应该成为DCIS标准的手术程序，仅当怀疑有其它浸润癌成分，才考虑行SLNB。需要指出的是目前多运用免疫组化等方法发现SLN的微转移，从而提高了SLN阳性率，但SLN微转移是否对DCIS甚至浸润癌的临床预后有负面影响仍未明确。因此，SLN微转移从另一方面可能导致SLN的假阳性，而DCIS的SLN真正的阳性率可能会更低。

 

　　4、DCIS内分泌治疗的价值

 

　　NSABPB-24试验对1804例行局部切除加放疗的DCIS患者随机接受Tamoxifen或安慰剂治疗5年，中位随访74个月，结果显示Tamoxifen组的复发率明显低于安慰剂组(8.2％vs13.4％，P=0.0009)，尤其发生浸润癌的概率减少更为显著(4.1％vs7.2％，P=0.0004)；而对于切缘不确定或阳性的患者，Tamoxifen可降低其局部复发风险达45.1％，对于切缘阴性的患者，Tamoxifen可降低其局部复发风险21.1％；但两组的总体生存率无统计学差异[36]。但UKDCIS试验的结果并未显示Tamoxifen能降低DCIS患侧乳腺的局部复发。UKDCIS试验中1701例DCIS患者随机接受单纯局部切除、局部切除加Tamoxifen、局部切除加放疗和局部切除加放疗及Tamoxifen治疗，中位随访53个月的结果显示，接受Tamoxifen治疗和未接受Tamoxifen治疗的患者患侧局部复发率分别为15％和13％，两者无统计学的差异(P=0.42)[37]。分析其原因，可能由于NSABPB-24试验中年龄小于50岁的患者比例大于UKDCIS试验(33.5％vs9.5％)，而Tamoxifen对小于50岁的患者降低局部复发的作用更明显；另外NSABPB-24试验有16％的患者切缘为阳性，而UKDCIS试验中则剔除了切缘阳性的患者。因此，对于切缘阴性，而年龄大于50岁的患者，特别有心脑血管疾病的老年患者，是否一定需要接受Tamoxifen的治疗仍值得商榷，毕竟Tamoxifen并未能提高DCIS患者的总体生存率，但服用Tamoxifen可能增加心脑血管风险。

 

　　芳香化酶抑制剂在绝经后乳腺浸润癌辅助治疗中已经显示出优于Tamoxifen的疗效。然而，芳香化酶抑制剂应用于绝经后的DCIS辅助治疗的效果，尚未有明确的答案。目前已经完成病例收集的NSABPB-35试验是比较Anastrozole和Tamoxifen在绝经后DCIS术后辅助治疗效果的III期随机临床试验[38]，其最后结果有望明确芳香化酶抑制剂在DCIS治疗当中的价值。

 

　　三、DCIS预后的预测

 

　　DCIS预后的预测对临床上制定合理的个体化治疗有着重要的意义。目前，临床上更多是根据一些临床及病理学指标来评价DCIS的预后，这包括肿瘤大小、是否有粉刺样坏死、手术切缘距离等。Silverstein在1995年修订的VanNuys预后指标(VanNuysPrognosticIndex,VNPI)根据三个因素(组织学分类、肿瘤大小、切缘距离)综合分析判断DCIS术后局部复发的风险，其中每个因素的评分为1～3分，三个因素总分数为VNPI的危险指数。Gilleard等[39]回顾分析215例单纯行保乳手术的DCIS患者，平均随访53个月的结果显示，VNPI3～4分组、5～7分组和8～9分组的8年无局部复发生存率分别为100％、78.5％和67.9％(P=0.002)。

 

　　然而，传统的临床病理学的指标并不能完全反映DCIS的生物学特性及准确预测DCIS进展为浸润癌的可能。不少学者希望通过寻找有效的生物学指标来对DCIS的预后作进一步的预测。这些生物学指标包括ER、PR、HER-2/neu、p21、Ki-67、P-53、Bcl-2等，但研究显示各种单一的分子生物指标均未能成为DCIS独立的预后因素[40,41]。因此，人们试图通过整合各种的分子或基因标记物对DICS作进一步分型，为评价DCIS的预后提供进一步的依据。

 

　　自Perou和Sorlie等[42,43]根据基因表达的聚类分析提出对乳腺癌进行基因分型，目前乳腺癌临床上至少可分成4种不同亚型：LuminalA,LuminalB，HER2过表达型、Basal-like亚型。Livasy等[44]对245例纯DCIS病例进行免疫分型：LuminalA(ER+,HER2-)，luminalB(ER+,HER2+)，HER2过表达(ER-,HER2+)和Basal-like(ER-,HER2-,EGFR+,和/或CK5/6+)，结果显示LuminalA占149例(61％),LuminalB占23例(9％)，HER2过表达型占38例(16％)、Basal-like亚型占19例(8％)；而Basal-like亚型与不良的预后指标相关(包括高的核分级、P53过表达、Ki-67指数升高，P<0.0001)，从而提示Basal-like亚型的DCIS可能是潜在的发展为浸润癌的癌前病变。

 

　　Meijnen等[45]运用免疫组化的方法检测163例(分化好，中等分化和分化差的分别为36、55、72例)纯DCIS共16种分子标记物的表达情况，后通过无监督的聚类分析，根据其中6种分子标记物(ER、PR、AR、Bcl-2、p53和Her-2)将DCIS分为两大类型，即ER/Bcl-2阳性组和ER/Bcl-2阴性组。而ER/Bcl-2阳性组进一步分为三个亚组：AR阳性亚组、AR阴性亚组及混合亚组。ER/Bcl-2阴性组进一步分为Her2阳性亚组及混合亚组。其中ER/Bcl-2阳性组包括34例(94％)分化好、46例(84％)中等分化和27例(38％)分化差的DCIS;而ER/Bcl-2阴性组包括2例(6％)分化好、9例(16％)中等分化和45例(62％)分化差的DCIS；另外中等分化的DCIS的免疫组化指标的分布特点与分化好的DCIS类似，且均与分化差的DCIS有统计学差异(P<0.001)。这些结果均提示，不同免疫组化分子分型的DCIS有着不同的生物学特性，而进一步的分子分型对评价DCIS的预后可能有着重要的临床意义。

 

　　四、展望

 

　　目前对于DCIS的生物学特性及其发展为浸润性癌的自然病程的认识仍然较为贫乏。DCIS临床上并不是生物学特性单一的疾病，而应该将其视为代表乳腺浸润癌的癌前病变范畴具有不同生物学特性的一类异质性疾病。另一方面，DCIS总体的预后较好，而且相当一部分DCIS并不会进展为浸润癌，而目前各种治疗手段主要是降低DCIS术后复发特别是浸润癌的复发，但不同的治疗组合模式并未能提高DCIS的总体生存。因此，如何合理对DCIS进行处理，避免过度治疗仍然是临床上的一大困惑。随着DCIS基因分子分型的不断完善，进一步明确哪一类DCIS会进展为浸润癌，那一类DICS生物学特性更差，在不久的将来可有望为临床上制定合理的个体化治疗策略提供重要的依据。