贝特类和胆汁淤积

　　题：贝特类和胆汁淤

 

　　胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC），它的形成是由于胆管的损伤或破坏，导致细胞内有毒胆汁成分的潴留，包括胆盐。胆汁淤积如果不治疗会导致肝纤维化和肝硬化。

 

　　目前唯一可选择的有效药物是熊去氧胆酸（UDCA），它可以减缓PBC的进程，尤其是疾病的Ⅰ期Ⅱ期的患者。然而，部分患者对熊去氧胆酸应答不佳，甚至有的患者会无应答。

 

　　对于PSC患者，UDCA治疗不能提高其生存率，目前推荐使用仍存在争议。这就决定了寻求其他有效治疗的必要性。肝脏转运蛋白位于肝细胞基底外侧膜（肝窦）和顶端膜（小管的），决定胆汁的形成和分泌，而核受体（NRs）参与管理这些肝脏转运蛋白，因而是胆汁淤积性肝病的治疗靶点。

 

　　其中一个核受体是过氧化物酶活化增值子受体α（PPARα）,PPARα对机体维持胆固醇、脂质和胆汁酸内环境稳定起核心作用，这一作用是通过调节胆汁合成和转运的基因表达来实现的，这些基因包括细胞色素P450（CYP）亚型7A1（CYP7A1），CYP27A1，CYP8B1，鸟苷5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶1A1，1A3，1A4，1A6，羟基固醇磺基转移酶2A1，多耐药蛋白3（MDR3）和顶端肝窦胆汁酸转运体。虽然这些基因的表达可以改变胆汁淤积性肝病，但是仅有少数基因被广泛研究且PPARα作用机制未明确。

 

　　本研究总结了目前应用PPARα激动剂治疗慢性胆汁淤积性肝病疗效的相关文献，发现非诺贝特除了已报道的通过肝脏内活化PPARα有效作用外还可以通过MDR3的转录活性改善胆汁淤积性肝病，这一发现为应用PPARα激动剂（如非诺贝特）治疗成人胆汁淤积性肝病，特别是对UDCA治疗不全应答的患者提供有力的证据。