促肾上腺皮质激素释放激素

　　近20多年来，随着我国经济的发展，酒生产量及人均消耗量均有明显增加，由饮酒造成的各种危害、酒依赖住院率也随之增加。酒精依赖不仅是一个医学问题，而且成为一个社会问题，其对人类的危害仅次于心脑血管疾病和肿瘤列第三位。酒精依赖是反复复发性脑病，其中枢发病机制至今不清楚，涉及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、阿片肽、谷胺酸、神经肽Y(NPY)等神经递质的失调。

 

　　1、CRH概述

 

　　促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)是一个41氨基酸多肽，主要调节机体应激反应p自主神经系统p内分泌反应。CRH作为一个应激激素，主要由下丘脑的室旁核的小细胞分泌，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)调节机体的应激反应。而作为肽类中枢神经调质，作用于下丘脑外的中枢神经系统，参与多种神经内分泌功能的调控。目前已被克隆的CRH受体有两种，即CRH1和CRH2受体。

 

　　两者均为G蛋白偶联受体，偶联GS蛋白，激活此受体使胞内cAMP浓度升高。CRH1受体分布于新皮层p垂体前叶p基底外侧杏仁核p海马p臂旁核及小脑等，CRH2受体主要分布于皮质下结构如侧间膈p下丘脑室旁核p脉络丛、下丘脑腹旁侧核等。其中CRH1受体与药物依赖、应激和焦虑关系密切。而CRH2受体与抑制食欲的作用有关。

 

　　2、急慢性酒精暴露对CRH系统的影响

 

　　急性或慢性酒精暴露均可影响CRH系统。急性酒精暴露可以激活HPA轴，如对大鼠单次腹腔注射酒精能使血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮含量增加，而预先腹腔注射CRH抗血清能抑制注射酒精引起的血浆ACTH和皮质酮的增加，这说明腹腔注射酒精激活HPA轴功能是由CRH介导的。长期酒精暴露如：给予SD大鼠连续四周食用含5％酒精液体饲料后血浆皮质酮水平较对照组升高，但在戒断三周后，其血浆皮质酮水平较对照组显著降低，提示HPA轴功能的损害。

 

　　另一研究亦得出了相似的结论，即食用含酒精溶液的饲料的大鼠在戒断1天-3周内血浆皮质酮水平较对照组显著降低。中枢CRH功能在酒精戒断后亦可发生长时间的改变。如急性戒断后10-12小时中央杏仁核细胞外CRH增加了约500％，而另一实验表明在戒断1天-3周内，大鼠杏仁核、前额皮质、海马胞浆内CRH明显的降低，而在戒断六周后CRH而却又明显的升高。

 

　　急性戒断时中央杏仁核胞外CRH升高说明酒精急性戒断作为一个应激促使CRH释放增多，而胞内CRH含量的降低提示这些脑区的胞内CRH释放过多。六周后CRH又明显的升高提示酒精戒断后中枢CRH功能长期失调，由于杏仁核在调节机体应激和情绪反应有重要作用，在杏仁核的CRH增高说明长期戒断后机体对应激处于超敏状态。临床研究亦提示酒精滥用者HPA功能受到抑制。

 

　　3、CRH与急慢性酒精戒断后复发

 

　　急慢性酒精暴露均可使中枢CRH系统及HPA轴功能紊乱。反之，受损的中枢CRH系统及HPA轴亦是酒精依赖的发病的中枢神经机制之一，特别是戒断后焦虑与复发关系密切。

 

　　CRH与酒精依赖复发关系密切。如中枢CRH系统介导了酒精依赖大鼠电休克诱导的复发行为。研究发现无论有无补充外源性皮质酮，行双侧肾上腺切除术后酒依赖大鼠使用足电休克的诱导对其复发行为均无影响。研究以应激诱导的大鼠酒精依赖复发模型检测相关核团的CRHmRNA表达发现，在终纹床核和中央杏仁核表达升高而在下丘脑室旁核无增加，这说明终纹床核和中央杏仁核的CRH系统介导了复发。

 

　　CRH介导的足电休克诱导的复发亦与中缝核有关，如在中缝核微注射非选择性CRH受体阻断剂d-Phe-CRH能抑制大鼠的足电休克诱导的复发行为。研究者认为这与CRH抑制中缝核的神经元，从而抑制5-HT的释放是应激诱导的复发的可能机制，而CRH受体阻断剂起到了去抑制的作用。

 

　　进一步的研究表明在中缝核微注射非选择性CRH受体阻断剂d-Phe-CRH时检测了中缝核投射相关脑区的c-fos，发现只有中央杏仁核的c-fosmRNA显著降低，这提示亦与抑制中央杏仁核活动有关。

 

　　戒酒后的焦虑等负性情绪与复发的关系十分密切。而中枢CRH的失调则是戒断后焦虑的重要机制。如上已所述，急性戒断后与应激情绪等密切相关的核团如中央杏仁核、终纹床核CRH释放均明显增加，在摄入酒精后回归正常。同时实验研究还发现酒精急性戒断后，大鼠焦虑水平增高，而CRH阻断剂能减轻大鼠的焦虑水平。

 

　　如酒精依赖大鼠在急性戒断后在高台迷宫开放臂停留的时间明显缩短，而脑内注射CRH受体阻断剂后，在开放臂的时间明显延长。与此同时脑内注射非选择性CRH受体拮抗剂D-Phe-CRH(12-41)能明显减轻酒精依赖大鼠的戒断后的自身给药行为，但对非酒精暴露史大鼠无作用，以上研究表明酒精急性戒断可以激活中央杏仁核与终纹床核CRH神经元，使CRH释放增加，并且介导了戒断后焦虑等负性情绪，从而增加饮酒和复发行为。

 

　　4、影响CRH系统的治疗意义

 

　　抑制CRH系统的功能可以抑制饮酒行为和减少复发。但另有一些实验结果似乎与此结论有矛盾。如侧脑室微注射CRH呈剂量依赖性的抑制大鼠的饮酒量[20]似乎提示CRH能抑制大鼠的饮酒行为，但这可能是因为注射CRH后类似于急性应激后的厌食反应。因为虽然P大鼠在束缚应激时饮酒量下降，但在应激后5天内P大鼠饮酒精较对照组增多。

 

　　对于NP大鼠，在束缚应激时及应激后饮酒量没有明显变化，而在15-35天后饮酒量明显的较对照组升高。CRH基因缺陷小鼠的在酒精与水自由选择时饮酒量是正常小鼠的两倍，可能因为CRH基因缺陷小鼠的尿皮质素(urocortin1)表达代偿性增加，而尿皮质素作为CRH家族成员之一，亦可能在介导应激中发挥作用。但这些理论不能解释一些现象，如高酒精选择性大鼠在下丘脑、杏仁核、皮质CRH表达水平均较正常大鼠为低[23]。可见，CRH对饮酒行为的影响机制是复杂的，并非简单的促进或抑制饮酒行为，其机制还有待于进一步的研究。

 

　　5、小结

 

　　酒精可损害CRH系统的功能，使之发生适应性改变，并使两者的关系失衡。同时，动物实验研究亦证明CRH亦可影响啮齿类动物的饮酒行为。由此可见，CRH作为调节机体应激反应的因子，在酒精依赖的病理生理机制中特别是在酒精依赖的戒断与复发有十分重要的作用。因为CRH和NPY的失调是戒酒后焦虑关系密切，而焦虑与复发密切相关;因此CRH可作为酒精依赖抗复发有吸引力的靶标。