绝经激素替代治疗临床应用指南

　　绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗已经历了几十年的历程，其发展及人们对其受益和危险的认识经历了曲折的过程。国内绝经领域的各位专家结合我国的具体情况，在我国2006年指南的基础上形成了这篇新版激素补充治疗指南，希望在HRT领域的最新进展，实用性和可操作性方面对广大医师起一定指导作用。

　　绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南

　　更年期是女性卵巢功能从旺盛状态逐渐衰退到完全消失的一个过渡时期，包括绝经和绝经前后的一段时间。在更年期，妇女可出现一系列的生理和心理方面的变化。多数妇女能够平稳地度过更年期，但也有少数妇女由于更年期生理与心理变化较大，被一系列症状所困扰，影响身心健康。世界卫生组织（WHO）指出的围绝经期包括绝经过渡期及绝经期。妇女更年期是指月经完全停止前数月至绝经后若干年的一段时间,一般妇女从45岁开始到55岁左右。进入更年期，卵巢功能开始衰退，首先是黄体功能呈进行性衰退，卵泡仅发育到一定程度，即自行萎缩，不再排卵；无黄体形成，表现为生育功能衰退，但在卵巢功能衰退的早期，促卵泡激素(FSH)分泌增多，黄体生成激素仍在正常水平。由于体内性功能自身调整作用，FSH可至正常水平，出现排卵性月经周期，因而偶有多年不孕妇女，在绝经前期突然受孕。随着年龄的增长，卵巢功能由不稳定到衰退，平衡失调，常常在绝经前表现月经不正常、月经周期紊乱、经期延长、出血不止等，而经前紧张综合征、乳房周期性胀疼、水肿及头痛等症状消失。

　　绝经一般治疗

　　（一）防治原则

　　妇女一生中从生育能力与性活动正常时期转入围绝经期过渡到老年期，是一个自然的规律，无法抗拒。这一过程的基本生理变化是卵巢功能衰退，以至完全丧失雌激素下降;下丘脑-垂体-卵巢轴的活动从有正常的波动渐趋稳定主要表现为生育能力和性活动力下降，月经稀发以至停止，性器官进行性萎缩而逐渐衰老。要防治本病应全面体检诊断疾病及亚健康状况，采用综合的措施维持妇女的生理功能不会因为绝经而发生明显的改变。维持身体的生理功能需要考虑多方面的因素。

　　（二）健康生活方式和身体锻炼

　　激素治疗只是绝经过渡期和绝经后期管理的一个组成部分，健康的生活方式在任何时侯都是十分重要的；积极改进生活方式，增加社交活动和脑力活动；参加任何体育活动比久坐要好；保持正常的体重非常重要；健康饮食基本组成包括：每日进食水果和蔬菜不少于250g，全谷物纤维，每周2次鱼类食品，低脂饮食。应限制摄入食盐（低于6g/日），妇女每日饮酒量应不超过20g；提倡戒烟。

　　激素治疗

　　（一）激素个体化治疗-IMS

　　激素治疗是包括合理的生活方式在内的整体治疗策略中的一部分，必须个体化。对于60岁以下围绝经期、无心血管系统疾病的妇女，开始使用HT将不会对患者造成早期伤害，并且可以降低患者心血管系统疾病的发生率和死亡率。60岁以上妇女继续使用 HT 应作为全面风险效益分析的一部分。HRT必须遵循治疗规范，严格掌握治疗的适应证和禁忌证，避免滥用又不可不用，使适龄妇女在低风险下获得最大收益。

　　（二）适应证

　　1. HRT是缓解绝经相关症状（如血管舒缩症状及与其相关的睡眠障碍等）的首选和最重要的治疗方法：尤其是：血管舒缩障碍：潮热、盗汗，睡眠障碍；改善下列主诉：疲倦；情绪障碍如易激动、烦燥；焦虑、紧张或心境低落等。A 级推荐。2. 泌尿生殖道萎缩相关的问题：阴道干涩、疼痛、排尿困难、性交痛、反复发作的阴道炎、反复泌尿系感染、夜尿、尿频和尿急。A 级推荐。3. HRT是预防绝经后期骨质疏松的有效方法之一，包括有骨质疏松症的危险因素（如低骨量）及绝经后期骨质疏松症。A 级推荐。

　　（三）禁忌证

　　1、已知或怀疑妊娠；2、原因不明的阴道流血；3、已知或怀疑患有乳腺癌；4、已知或怀疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；5、患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（6个月内）；6、严重肝肾功能障碍；7、血卟啉症、耳硬化症；8、脑膜瘤（禁用孕激素）。　　

　　（四）慎用情况

　　1、子宫肌瘤；2、子宫内膜异位症；3、子宫内膜增生史；4、尚未控制的糖尿病及严重高血压；5、有血栓形成倾向；6、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症；7、系统性红斑狼疮；8、乳腺良性疾病；9、乳腺癌家族史。

　　激素补充治疗

　　激素补充是目前用于更年期相关症状的主要方法，其对多种症状的作用值得关注。激素补充治疗是指，通过为更年期女性补充雌激素，以维持身体需要的血中激素浓度，达到治疗不适症状、预防疾病的目的。我国《绝经过渡期和绝经后期激素治疗临床应用指南（2006）》指出，激素补充包括单用雌激素、雌孕激素序贯治疗和雌孕激素连续治疗等。我国及国外的指南还一致指出，激素补充治疗是唯一能有效解决更年期健康问题的方法。根据研究结果表明，激素补充治疗已广泛用于改善更年期和绝经期女性的生活质量, 并取得良好的效果。现在临床采用的激素补充药物有天然激素和合成激素两种，天然激素以与人体自身激素相同、更为安全的特点，被广泛应用。在我国，如克龄蒙等天然激素补充类药物也已经开始运用于临床当中，帮助女性平安度过更年期。激素补充治疗不仅用于治疗绝经期症状, 且可进一步广泛应用于防治绝经期妇女骨质疏松症与冠心病。所以说，激素补充对更年期治疗是十分必要的。

　　（一）用药原则

　　应用HRT时，应个体化用药，且应在综合考虑治疗目的和危险性的前提下，使用能达到治疗目标的最低有效剂量；没有必要限制HRT的期限。应用HRT应至少每年进行一次个体化危险/受益评估，应根据评估情况决定疗程的长短，并决定是否长期应用，只要在益处大于害处时，可继续给予HRT；应考虑应用较现有标准用法更低的剂量，比如每日口服0.3～0.45mg结合雌激素或0.5 ~1 mg戊酸雌二醇、替勃龙1.25 mg、经皮每日释放25μg 17-雌二醇、或等量制剂。

　　对于有子宫的妇女，给予雌激素会增加子宫内膜癌发生危险性，雌激素的致癌风险随剂量加大和治疗持续时间延长而增加；绝经后激素治疗中孕激素应用的主要指征是对抗雌激素，从而保护子宫内膜；对于已经切除子宫的妇女，则不必加用孕激素；在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，每月给予孕激素不短于10～14天；使用含孕激素宫内节育器或证实不添加孕激素的超低剂量雌激素治疗的安全性资料尚不充分。

　　（二）常用药物及其剂量

　　1、镇静剂：适用于失眠较重的患者，由于改善睡眠，其精神及体力状态将有所改善。一般于睡前服药。可选用以下药物中的任一种服用或交替服用，利眠灵10-20mg，安定2.5-10mg，舒乐安定1-2mg，鲁米那30-60mg。如果日间表现烦躁不安、精力不支但又不能安静休息者，亦可日间分次服药，剂量减半。

　　2、可乐定：0.1-0.2mg，一日2次，可使潮热降低30％-40％。

　　3、甲基多巴：250mg，一日2次，可使潮热降低20％，作用机制同可乐定相同，有胃肠道副作用，如恶心及呕吐。

　　4、佳蓉片：纯中药制成的片剂，临床上用于治疗更年期症状疗效显著。由于它没有毒副作用而适用于任何妇女，特别当妇女尚未绝经或伴有月经紊乱时，甲蓉片不干扰出血而只控制症状，不影响对出血情况的观察，也不必考虑用药与出血时间同步的问题，使用方便。

　　5、大豆异黄酮：每天服用大豆异黄酮50mg，治疗可以扩大到100mg，每天早晚各一次，每次50mg。大豆异黄酮控制更年期效果比较理想，大豆异黄酮没有雌激素的副作用。

　　（三）常用方法

　　单用孕激素：周期使用，用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题；单用雌激素：适用于已切除子宫的妇女，单纯雌激素治疗适用于无子宫的患者，例如：结合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～2mg/日，连续应用。联合应用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女；序贯联合：模拟生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10～14天。又分周期性和连续性，前者每周期停用雌激素5～7日；后者不停雌激素；联合并用：每日均联合应用雌、孕激素，亦分为周期性（每周期停用药5～7日）和连续性（每日都用，不停顿）。在序贯法及周期联合法方案中常有周期性出血，也称为预早期或愿意有月经样定期出血的妇女；连续联合的方案可避免周期性出血，适用于年龄较长或不愿意有月经样出血的绝经后妇女，但是在实施早期，可能有难以预料的非计划性出血，通常发生在用药的6个月以内；周期序贯，例如：周期应用克龄蒙或芬吗通；或结合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～2mg/日，连用21～28天，后10～14天加用安宫黄体酮4mg～6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg～300mg/日，停药2～7天后再开始新一周期；连续序贯，例如：结合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～1.5mg/日，不间断，间隔2周服用2周安宫黄体酮4mg～6mg/日或地屈孕酮10mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg～300mg/日；连续联合，例如：连续应用倍美罗；或结合雌激素0.3～0.45mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～1.5mg/日，加用安宫黄体酮1mg～3mg/日或地屈孕酮5mg/日或微粒化黄体酮胶丸100mg/日。替勃龙：一般用法为1.25mg~2.5mg/日，连续应用。

　　（四）绝经过渡期HRT的应用

　　绝经过渡期是指开始出现卵巢功能衰退的表现到最后一次月经的一段时间，此期妇女易出现月经紊乱。绝经过渡期激素补充治疗以孕激素补充为主，可周期使用，每月10～14天，可每日使用微粒化黄体酮200mg～300mg、地屈孕酮10mg～20mg或醋酸甲羟孕酮4mg～6mg；如果绝经症状仍不能缓解，可根据患者雌激素缺乏症状的严重程度和补充雌激素后的反应，绝经过渡期首先缺乏的是孕激素，而雌激素呈波动性下降。

　　（五）非激素制剂的应用

　　对于不愿意应用HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。这些制剂包括：黑升麻异丙醇萃取物（进口，商品名莉芙敏）、升麻乙醇萃取物（国产，商品名希明亭）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素；双重再摄取抑制剂（SNRIs）、可乐定（clonidine）、加巴喷丁（gabapentin）等辅助和替代药物。现有的资料表明，这些治疗对缓解绝经症状可以有一定效果，但其效果和副作用期计划性出血，该方案与HRT不同。目前缺乏这些治疗的安全性和疗效的长期资料。

　　局部雌激素的应用绝经后妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等泌尿生殖道萎缩的症状十分常见，约12％～15％的50岁以上的妇女有以上症状。阴道局部应用雌激素能明显的改善泌尿生殖系统萎缩的症状。适应证：全身用药可以缓解雌激素水平下降引起的泌尿生殖道萎缩症状。在仅用于改善泌尿生殖道萎缩而用药时，推荐阴道局部用药。症状性阴道萎缩和阴道狭窄：癌症治疗如手术、盆腔放疗、化疗等治疗后引起，对于非激素依赖性癌症妇女的阴道萎缩。治疗同无癌症史者。对有激素依赖性癌症史的妇女，其治疗建议取决于每位患者咨询肿瘤科医生后的选择。用法：经阴道用，每日一次，连续使用2周症状缓解后，改为每周用药2~3次。局部应用较大剂量雌激素，或者用药中出现突破性阴道出血症状时，需要加用孕激素撤血。目前尚没有充足的资料推荐局部使用常规剂量雌激素1年以上者子宫内膜的保护方法，因此长期使用者，应监测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素撤血。

　　关注的几个问题

　　（一）心血管疾病

　　绝大多数临床前研究和观察性研究支持激素治疗对降低心血管疾病的风险有益；不推荐仅为预防心血管疾病使用HRT；有证据表明，对于小于60岁无心血管疾病的近期绝经的女性（被称为“时间窗”），开始HRT不会引起早期危害，并能够降低心血管疾病的发生率和死亡率。60岁以上的妇女是否继续HRT则需根据总体的风险-获益分析决定；有静脉血栓栓塞史的妇女可个体化分析应选择经皮途径的HRT。

　　（二）乳腺癌

　　雌激素/孕激素治疗达3～5年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生风险；现有HRT应用的循证医学数据表明，HRT治疗5年以上者，乳腺癌的发生危险是不确定的，即使增加，其危险也是很小的（小于每年0.1％，增加比率与其他风险（如肥胖和每日饮酒超过2个标准饮量）相似；乳腺癌仍是HRT禁忌证。

　　（三）骨质疏松

　　预防过早绝经和继发性闭经患者的骨丢失是HRT的指征；对于有骨质疏松相关骨折风险的60岁以下绝经后妇女，可推荐HRT作为一线治疗；对于仅以预防骨折为目的的60岁以上妇女，不推荐开始使用HRT；对于那些已经持续应用HRT的妇女，需要根据个体考虑其给药方法和剂量，并与其它已确认的疗法相权衡；采用HRT防治骨质疏松应用最低有效剂量，经皮比口服给药方式副作用小；停止HRT后，会再次出现骨量丢失，存在骨折风险的妇女应该接受其他已经证实有效的骨保护作用的药物治疗。

　　（四）泌尿系统

　　在绝经后妇女中，泌尿生殖系统萎缩症状如阴道干燥、疼痛、性交痛、尿频、尿急等非常常见；泌尿生殖系统萎缩症状对雌激素有良好的反应，尤其是阴道局部使用雌激素。但停止使用后，症状可能再次出现；单纯压力性尿失禁治疗首选盆底肌训炼和手术治疗，但围手术期阴道局部应用雌激素有利于手术的操作和恢复；对于合并有急迫性尿失禁或膀胱过度活动症（overactive bladder, OAB）的绝经后妇女，一线治疗方法为阴道局部使用雌激素加抗毒蕈碱药物[一线用药：M受体拮抗剂托特罗定（Tolterodine）。

　　（五）结肠癌

　　循证医学证据支持， HRT联合制剂可降低结肠癌的发生风险；不过，不推荐仅为预防结肠癌而使用HRT。

　　妇科恶性肿瘤患者术后

　　目前，对妇科恶性肿瘤患者术后的激素补充治疗尚缺乏多中心、随机的、大样本、前瞻性的循证医学研究证据。总体原则应该持慎重态度，与患者充分沟通，知情选择。现有的临床研究资料可得出下列结论卵巢癌术后应用HRT：对于绝经期症状严重的，可以根据患者的情况，权衡利弊个体化应用，以提高患者的生活质量。宫颈鳞状细胞癌术后HRT，无降低无进展生存期和总生存期的风险，同时可能降低放疗后直肠、膀胱、阴道的副反应，改善绝经期症状，提高生活质量。但对宫颈腺癌手术后HRT尚缺乏相关研究,可参照子宫内膜癌处理。子宫内膜癌术后HRT，目前一些研究结果认为不会增加Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜癌患者复发和死亡的危险，但在临床使用时要慎重，应该根据患者的具体情况、权衡利弊、个体化的选择治疗药物，缓解绝经期症状，提高生活质量。

　　卵巢早衰又称“提前绝经”，提前绝经的妇女会有特别的需求，应额外进行咨询；对于提前绝经的妇女，绝经期管理用药应较绝经后雌激素剂量稍大；推荐HRT应至少用至正常自发性绝经年龄，之后，应按照正常绝经后妇女管理指南来进行治疗；对于手术后绝经的妇女，可考虑应用雌激素和雄激素治疗。雄激素与一些绝经症状（如乏力、性欲下降等）可能有关，目前尚缺乏明确的客观评估指标和单独的雄激素药物，如有上述问题，建议使用替勃龙。

　　小结

　　我国《HRT临床应用指南》中建议在卵巢相关症状出现后即开始应用激素补充治疗，同时做好每年监测和评估工作。为达到预防目的，主张在绝经后应尽早开始使用，如用于缓解绝经相关症状可短期运用通常1～5年；用于骨质松预防，需长期使用，一般可坚持5～10年以上；若在用药中不存在禁忌证又有必要性，也可以终身使用。目前在发达国家有30％妇女使用，台湾地区也有25％绝经妇女使用，我国只有不到1％的妇女使用，占我国总人口约11％的40～50岁的妇女中，50％以上存在不同程度的绝经相关症状或疾病，她们需要应用HRT。随着社会发展和进步，现代女性对其健康和生活质量越加关注，HRT只要在医生指导下科学合理使用，就能使HRT治疗获最大益处、最小风险，甚至无风险。